【摘 要】
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背景:肝脏是人体内的重要器官,具有合成蛋白、新陈代谢、药物解毒等功能。肝脏疾病的高发病率在全球范围内造成了严重的公共卫生问题,因此迫切需要建立高度仿生的人体肝脏模型,用于肝脏生理、病理机制研究和治疗方法的开发。药源性肝损伤是常见的肝损伤原因之一,对乙酰氨基酚作为孕期常用的镇痛药,其代谢产物会穿过胎盘对胎儿肝细胞造成损伤。由于伦理和安全考虑,临床试验很少研究药物在妊娠期对胎儿的影响。构建与人类胎儿相
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背景:肝脏是人体内的重要器官,具有合成蛋白、新陈代谢、药物解毒等功能。肝脏疾病的高发病率在全球范围内造成了严重的公共卫生问题,因此迫切需要建立高度仿生的人体肝脏模型,用于肝脏生理、病理机制研究和治疗方法的开发。药源性肝损伤是常见的肝损伤原因之一,对乙酰氨基酚作为孕期常用的镇痛药,其代谢产物会穿过胎盘对胎儿肝细胞造成损伤。由于伦理和安全考虑,临床试验很少研究药物在妊娠期对胎儿的影响。构建与人类胎儿相关的高通量肝脏研究模型对于评价药物的胎肝毒性具有重要意义,有利于促进孕妇用药安全。人源诱导多能干细胞来源的人类肝脏类器官是一种新兴的肝脏研究模型,其细胞来源广泛,能够长期培养并保持遗传完整性,包含一种以上的肝脏相关细胞,表现出与人类肝脏相似的生理结构和功能特征,可以在体外构建疾病表型、模拟药物代谢过程等,为人类肝脏相关研究提供了新的平台。目前,肝脏类器官的体外培养高度依赖于Matrigel作为细胞外基质。然而,肝脏类器官在Matrigel中培养会导致类器官在形态、大小和成熟度等方面存在很大程度的异质性,使其难以在临床领域得到广泛的应用。因此,亟需建立一种高度均一的肝脏类器官模型,解决现有模型存在的异质性问题,满足临床应用需求。方法:（1）利用超低粘附处理技术和软光刻技术的工程化方法,对细胞培养基底进行区域改性,搭建基于常规细胞培养孔板的细胞培养芯片——微图案化基底（Micropatterned cell-adhesion substrate,MPCS）。对MPCS进行定量分析,验证方法稳定性和可重现性。（2）以人源诱导多能干细胞为来源,将其诱导到前肠胚细胞。将前肠胚细胞种入至MPCS中,进一步向肝脏谱系分化培养,获得微图案化肝脏类器官（Micropatterned human liver organoids,mp HLOs）。对mp HLOs面积进行统计分析,表征其均一性。（3）对mp HLOs进行转录水平和蛋白水平鉴定。（4）对mp HLOs进行肝脏特异性功能表征,并使用对乙酰氨基酚对其进行药物处理。结果:（1）通过区域改性形成的MPCS能够限制细胞的生长区域,调控类器官的形态发生。并且实验方法具有高度稳定性和重现性。（2）mp HLOs面积变异系数显著低于Matrigel胶滴法中肝脏类器官,说明相比于胶滴法,mp HLOs具有高度均一性。（3）转录水平和蛋白水平鉴定表明mp HLOs表达肝脏谱系转录因子和蛋白,并随分化时间的增长而成熟,成熟度接近于胎肝水平。mp HLOs在形态上是类圆拱形的2.5维多细胞结构,非实质细胞分布在类器官外周,肝细胞和肝母细胞集中在类器官内部。（4）mp HLOs具有肝脏特异性功能:白蛋白分泌、尿素合成、糖原储存和脂质积累。对乙酰氨基酚处理后相关药物代谢酶CYP3A4、CYP2E1和CYP1A2的基因相对表达量显著上调,证明了其药物代谢能力。结论:本工作结合工程化方法和类器官培养技术,构建了一种新型的、均一的、功能化肝脏类器官模型——微图案化肝脏类器官,此模型具有肝脏特异性细胞构成和生理功能,对药物处理有显著的响应,具有作为药物胎肝毒性评价模型的应用潜力,可用于研究妊娠期药物对胎肝影响。
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