天然无序蛋白质是一类新发现的蛋白质。与传统的蛋白质不同,天然无序蛋白质在天然状态下并不具有一个确定的三维结构。虽然结构上是无序的,但无序蛋白质同样具有生物学功能。与传统的有序蛋白质相比,无序蛋白质具有独特的氨基酸组成和结构特点,从而在分子识别过程中表现出有序蛋白质所不具备的性质。无序蛋白质的发现是对传统蛋白质“序列-结构-功能”范式的挑战,对无序蛋白质的深入研究将促进人们更好地认识蛋白质结构与功能之间的关系,同时也为蛋白质设计和药物设计提供新的思路。　　本论文工作以蛋白质-蛋白质相互作用为核心,运用分子动力学模拟方法,从动力学和热力学的角度探讨了结构上的无序对蛋白质-蛋白质识别过程的影响以及无序蛋白质是如何利用结构上的柔性来实现对多个靶标进行特异性结合的。　　无序蛋白质的结构比较伸展,可以在更远的距离与靶标发生作用,因此无序蛋白质通常被认为具有更快的结合速度。我们对蛋白质复合物结合动力学的实验数据进行了分析,发现在复合物稳定性相同的情况下无序蛋白质比有序蛋白质结合得更快。为了深入地分析无序蛋白质结合更快的原因,我们以pKID-KIX复合物为例子,进行了分子动力学模拟。基于粗粒化的Gō模型,我们首先设计了一种可以连续调节蛋白质有序无序程度的方法。利用这个方法,我们详细地分析了具有不同无序程度的pKID蛋白与靶标KIX结合的动力学过程。我们发现虽然无序蛋白质具有更大的捕获半径,但是其自由扩散更慢,因此无序蛋白质的捕获速度反而比有序蛋白质小。然而,与实验数据分析一致,模拟结果也表明无序蛋白质确实具有更快的结合速度,这是因为无序蛋白质在结合过程中的捕获效率较高,完成一次结合所需要进行的捕获次数较少。　　无序蛋白质与靶标结合后通常形成有序的结构,从而使得体系的构象熵减少并有可能降低复合物的稳定性。我们对蛋白质复合物的热力学数据进行了分析并发现无序蛋白质复合物的稳定性处于有序蛋白质复合物稳定性分布区域中较低的一半。虽然在无序蛋白质复合物中界面的相互作用更强、每个界面残基形成的接触数目更多,我们却发现界面氨基酸的突变并没有对无序蛋白质复合物的稳定性产生更大的影响,这是因为无序蛋白质复合物在突变中所产生的焓的变化和熵的变化能够更好地相互补偿。分子动力学模拟和蛋白质复合物晶体结构的分析表明结构上的柔性有助于无序蛋白质复合物在界面作用发生变化的情况下更好地保持稳定性。　　无序蛋白质在分子识别中的一个重要特点是能够与多个不同的靶标特异结合。我们以无序蛋白质p53的N端(p53N)为研究对象,探索了p53N分别与MDM2和Taz2结合的机理。通过分析p53N-MDM2和p53N-Taz2复合物的结构,我们辨认出了p53N分别与这两个靶标结合的锚定残基。通过对p53N进行全原子分子动力学模拟,我们发现锚定构象对应着模拟得到的构象分布中的一种主要构象而非锚定构象则通常不对应任何一种主要构象。除了与多个靶标结合以外,不同的无序蛋白质还可以与同一个靶标结合。我们与瑞典的Stefan Wallin和Iskra Staneva合作,结合全原子的分子动力学模拟和蒙特卡罗模拟,探索了p53蛋白C端和Capz蛋白分别与有序蛋白质S100Bββ结合的机理。　　蛋白质通常是以复合物的形式来发挥其功能的,其中形成复合物的一种方式是通过蛋白质三维结构域交换。但是目前对蛋白质三维结构域交换复合物的结构缺乏系统的分析,并不清楚三维结构域交换是否是蛋白质普遍拥有的一种性质。链环是交换前后蛋白质结构上变化最大的部分,因此链环的柔性可能会影响交换过程的发生。为了系统地分析链环的柔性对三维结构域交换的影响以及结构域交换现象的普遍性,我们构建了一个较为全面的蛋白质三维结构域交换复合物的数据集3DSwap-PS(包含509个复合物结构)。与SCOP数据库相比较,我们发现在不同的结构类型(fold class)中大约都有10％的折叠类型(fold type)存在三维结构域交换复合物,说明蛋白质三维结构域交换现象并没有偏好于某一种结构类型,因此很可能是蛋白质的一种普遍现象。