白内障是最主要的致盲性眼病，病因复杂，至今尚未完全揭示，限制了有效的药物治疗。虽然目前可以通过白内障摘除联合人工晶状体植入术进行治疗，但手术治疗存在不可避免的并发症，且医疗费用昂贵。因此，研究白内障的发病机制有助于预防和治疗白内障，具有重要的医学和社会意义。　　Yap(Yes-associated protein)转录辅激活因子作为Hippo通路的核心组分在调控细胞增殖、凋亡和分化等过程中起到重要作用。有文献报道Yap在视网膜干细胞中通过调节DNA复制的起始并且控制DNA复制的质量来维持干细胞DNA的稳定性，其在视网膜前体细胞的细胞周期进程和视网膜色素上皮细胞命运的决定中也起重要作用。还有文献报道Yap在晶状体前体细胞的增殖和分化中起到重要作用，FGF(Fibroblast growth factor)作为Yap的上游参与了这一过程。而关于Yap与小鼠白内障发生之间的关系目前还没有报道。　　本研究首次发现Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠出现白内障表型，1.5月龄小鼠白内障发病率为69.4％，3月龄时发病率高达98.2％。不同年龄小鼠眼球冰冻切片免疫荧光染色结果显示，视网膜中Yap主要在内核层和神经节细胞层中表达，随着年龄的增长，在内核层的表达量逐渐降低。在晶状体中Yap主要表达于晶状体上皮细胞，随着年龄的增长表达量逐渐升高。蛋白免疫印迹结果显示Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠晶状体中有较高的Yap敲除效率。不同年龄小鼠眼球石蜡切片苏木精伊红染色结果显示Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠眼球结构在出生后21天开始出现异常，具体表现为:(1)晶状体赤道部囊膜下开始出现液体积聚，形成空泡，空泡逐渐扩大融合，并向前后极部及深层扩展，最终融合成较大囊泡;(2)晶状体纤维由最开始的水肿到最终发生崩溃，进入变性坏死阶段形成变性小体(Morgagnian globules);(3)变性小体呈球形或椭球形，表面光滑，积聚成簇，分布于转换区以及后极的组织碎片和残存的纤维基质中;(4)晶状体转换区和后极中苏木精阳性核的数量明显增加，晶状体的脱核过程在这个时期开始发生紊乱;(5)1月龄Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠晶状体OFZ（Organelle-free-zone）区的纤维细胞排列紊乱且结构变得更加致密，晶状体上皮细胞的数量明显减少。到2个月时晶状体变小，3个月时晶状体前极、转换区以及后极有大量变性小体的形成，晶状体结构完全紊乱。Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠的视网膜结构并没有明显变化。　　进一步的机制研究发现Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠晶状体上皮细胞Ki67阳性率减少;在体外培养的晶状体上皮细胞系α-TN4中敲低Yap之后细胞增殖速率显著下降。说明Yap对于晶状体上皮细胞的增殖至关重要。此外，β-半乳糖苷酶染色结果显示1.5月龄的Yapf/f;Gfap-cre+/-小鼠晶状体开始有明显的老化现象。荧光定量PCR结果同样显示老化信号通路中的p21、p53在白内障小鼠发病初期就明显升高，说明Yap敲除之后小鼠晶状体发生细胞老化。　　为进一步阐述Yap敲除引起白内障的分子机制，我们进行了RNA-Seq实验来探寻Yap缺失后小鼠晶状体差异基因的表达。测序结果显示变化最显著的基因中包括眼睛发育、晶状体结构蛋白、炎症、细胞增殖和细胞极性这五类基因。其中晶状体分化过程脱核相关的基因Dnase2b下调明显，晶状体结构蛋白crystallins也明显降低，这与之前病理结果相吻合。测序结果还显示白内障小鼠的炎症水平明显上升，荧光定量PCR验证发现炎症水平从1.5月龄时的发病初期开始上升一直持续到发病后期。说明炎症反应也参与了Yap敲除小鼠白内障的发展。　　综上所述，Yap敲除之后小鼠晶状体上皮细胞的增殖减慢，分化异常，衰老信号通路被激活最终导致了小鼠晶状体结构紊乱引发白内障，而炎症水平的上升又加快了白内障的发生进程。本研究的结果表明Yap在白内障形成过程中发挥了重要作用，为白内障的防治提供了一个新靶点。