血清CA125和人附睾蛋白4预测上皮性卵巢癌患者淋巴结转移及预后的临床研究

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【研究背景】卵巢癌(Ovarian cancer,OC)是预后最差的妇科恶性肿瘤,由于早期的临床症状缺乏特异性导致大多数患者就诊时已出现广泛的转移。上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer,EOC)是OC最主要的组织类型,与其它的妇科恶性肿瘤相比更容易发生盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结的转移。淋巴结切除标本的病检结果发现20%以上的患者会出现隐匿性的盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结的转移。虽然临床上常用CT和MRI来评估淋巴结的转移状态,但是存在灵敏度低等缺点。血清癌抗原125(Cancer antigen 125,CA125)是EOC最常用的肿瘤标志物,不仅与淋巴结转移状态有关而且具有方便、价格便宜等优点,可以弥补影像学检查的不足。人附睾蛋白4(Human epididymis protein,HE4)是一种新的EOC肿瘤标志物,广泛的应用于EOC的诊断、预测肿瘤的分期和评估患者的预后等方面。虽然既往的研究表明肿瘤标志物与淋巴结转移状态有关,但是很少有研究明确给出EOC患者术前血清CA125和HE4预测淋巴结转移状态的截断点并且将此截断点应用于评估EOC患者的预后。当前,EOC最常用的治疗方案是初次肿瘤细胞减灭术(Primary debulking surgery,PDS)联合以铂类为基础的化疗,虽然有研究表明术前高水平的肿瘤标志物与患者的预后有关,但是在治疗过程中肿瘤标志物的变化能否预测患者预后还未可知。【目的】1.探讨EOC患者术前血清CA125和HE4的水平在预测淋巴结转移状态、评估患者预后中的临床价值。2.探讨EOC患者治疗过程中血清CA125和HE4的变化与患者预后的相关性。【方法】1.选取2012.12-2016.6期间在我科首次治疗的EOC患者,分析术前血清CA125及HE4水平与淋巴结转移之间的关系并确定预测淋巴结转移的截断点,研究该截断点与患者预后之间的关系。2.回顾性分析2012.12-2016.1在我科接受PDS联合铂类化疗的EOC患者在治疗过程中血清CA125和HE4的变化与患者预后的关系,COX回归模型比较化疗三个周期后肿瘤标志物下降到正常组与非正常组患者的预后。【结果】1.纳入的患者中128(45.88%)例患者淋巴结转移阳性,该组患者术前CA125和HE4的中位水平分别为771.0U/mL(范围12.5~25053.0U/mL),351.8pmol/L(范围39.0~2300.0pmol/L)。受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线的结果表明当术前血清CA125和HE4的浓度分别为500.35U/mL,170pmol/L时Youden指数最大,选择此浓度作为预测淋巴结转移的截断点,该截断点下CA125和HE4预测淋巴结转移的灵敏度分别为62.7%,74.7%,CA125和HE4的曲线下面积(Area under curve,AUC)分别为0.603,0.700。血清CA125与HE4的截断点联合应用将预测的灵敏度提高到90.6%。经二元logistic回归分析,在EOC患者中术前血清CA125和HE4的截断点在预测淋巴结转移方面有显著的统计学意义(CA125:500.35U/mL;odds ratio[OR],2.380;95%confidence interval[CI],1.411~4.014;P=0.001;HE4:170pmol/L;OR,3.010;95%CI,1.740~5.206;P﹤0.001)。随访的患者中共有64例死亡,中位随访时间为25月(范围7.7~47月)。单因素分析结果表明术前血清CA125≥500.35U/m L,HE4≥170pmol/L是影响患者预后的因素。经COX回归多因素分析,术前血清CA125≥500.35U/m L与﹤500.35U/mL的患者在总生存期(overall survival,OS)方面无显著性差异(hazard ratio[HR],1.208;95%CI,0.524~2.787;P=0.628),但是术前HE4≥170pmol/L与﹤170pmol/L的患者在OS方面具有统计学意义(HR,16.333;95%CI,3.759~70.971;P﹤0.001)。2.经纳入和排除标准共有97例EOC患者符合本研究。患者术前血清CA125中位水平为333U/m L(范围5.0~20051.0U/m L),血清HE4中位水平为262.7pmol/L(范围39.0~1500.0pmol/L),经过手术和首次化疗后肿瘤标志物迅速下降(P﹤0.05)。术后化疗三个周期后血清CA125≥35U/m L的患者有87%例(13/15)为FIGOⅢ-Ⅳ期,47%例(7/15)为PDS不满意。三个化疗周期后血清HE4≥70pmol/L的患者年龄≥50岁者占77%(10/13),PDS不满意者占46%(6/13)。所有患者的中位肿瘤无进展生存时间(progression-free survival,PFS)为19月(范围4.7~50月),中位OS为24.2月(范围9.7~50.3月)。三个化疗周期后CA125﹤35U/mL的患者PFS较长,但是两组患者的OS没有差异(P=0.123),经多因素分析FIGOⅢ-Ⅳ期和不满意的PDS是影响患者PFS和OS的独立因素。血清HE4在术后化疗三个周期后﹤70pmol/L的患者PFS和OS较长(P=0.002,P=0.009)。多因素分析表明FIGOⅢ-Ⅳ期、PDS不满意、术后化疗三个周期后HE4≥70pmol/L是影响患者PFS和OS的独立因素。【结论】1.EOC患者术前血清CA125(≥500.35U/m L)和HE4(≥170pmol/L)的浓度是预测淋巴结转移的重要因素,二者的联合应用可以提高预测的灵敏度。术前血清HE4≥170pmol/L是EOC患者预后不良的独立因素。2.与CA125相比血清HE4能较好的预测患者的预后。术后化疗三个周期后血清HE4﹤70pmol/L的患者较≥70pmol/L的患者有着更长的PFS和OS。FIGOⅢ-Ⅳ期、不满意的PDS和术后化疗三个周期后HE4≥70pmol/L是EOC预后较差独立因素。
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