基因治疗一度在肿瘤治疗方面曾被寄予厚望，然而由于它存在转染效率低以及靶向性较差等问题，至今没有突破性进展。病毒治疗已有相当长的历史，改造后的溶瘤病毒具有很好的复制能力，也有靶向性，但杀伤力不足，至今也没有得到广泛应用。因此，一种崭新的策略，靶向基因-病毒治疗策略应运而生。它综合了上述两种疗法的优点。病毒本身具有靶向溶瘤能力；而且随着病毒DNA在肿瘤细胞中的复制，其携带的治疗基因拷贝数也会得到相应数百到数千倍的扩增，表达量随之提高，从而大大加强了它的抗肿瘤效果。关于溶瘤病毒的构建，通常有以下两种方式：1)利用肿瘤特异性或是组织特异性启动子宋控制病毒复制必需基因的表达；2)缺失病毒某些基因，这些基因对于病毒在正常细胞中的复制是必需的，而对病毒在肿瘤细胞中复制是非必需的。以此赋予病毒只在肿瘤细胞中选择性增殖的能力。在本文中，上述两种方式分别被用于构建不同的溶瘤腺病毒。在此基础之上，我们又通过引入治疗基因进一步开发了两种靶向基因-病毒药物。　　 前列腺癌是男性恶性肿瘤中最常见的肿瘤之一，在西方国家死亡率居男性肿瘤的第二位。DD3为近年来通过差异显示分析(differential display analysis)技术发现的一个前列腺癌特异性标志基因，其表达具有极好的前列腺癌特异性。本文第一章，我们用DD3启动子控制腺病毒早期基因E1A的表达，并引入治疗基因IL-24，构建了靶向基因-病毒药物Ad.DD3-E1A-IL24。在裸鼠皮下移植瘤实验中，Ad.DD3-E1A-IL24表现出很好的抗肿瘤能力，针对前列腺癌治疗显示了潜在的临床应用价值。进一步的研究表明，诱导凋亡以及抗血管新生是其抗肿瘤的主要机制。　　 血管新生对于恶性肿瘤的生长及转移有关键作用，靶向肿瘤血管新生的抗肿瘤研究已越来越成为当今的一个热点，本文第二章的研究主要就是针对的这一方向。K5是纤溶酶原(plasminogen)的第五个kringle结构域，具有很好的抗血管新生功能。我们将其第71位的亮氨酸突变为精氨酸，并导入溶瘤病毒ZD55，构建了靶向基因-病毒药物ZD55-mK5。相对携带野生型K5的ZD55-K5，ZD55-mK5对内皮细胞的生长有更强的抑制作用，在管道形成实验和鸡胚绒毛膜血管新生分析实验中也表现出更好的抗血管新生效果。进一步在裸鼠皮下移植瘤模型中检测了ZD55-mK5的抗肿瘤能力，它对于肿瘤的生长具有明显的抑制作用，且效果好于ZD55-K5，展现了良好的应用前景。