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第一部分噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者血清代谢物及临床疗效研究[目的]慢性阻塞性肺疾病（COPD）的异质性导致其接受相同治疗的患者往往表现出不同的治疗效果。COPD患者需要的是针对其自身特征的个体化治疗。我们研究的目的就是想通过代谢组学的方法来研究不同CT表型的COPD患者之间的差异性。[方法]根据患者胸部CT的影像结果,将67位COPD患者分成E表型（n=35人）和M表型（n=32人）。每一位COPD患者均接受了为期3个月的噻托溴铵粉吸入剂的治疗。随后将所有的受试对象分为E型治疗前组（EB,n=35）;E型治疗后组（EA,n=35）;M型治疗前组（MB,n=32）;M型治疗后组（MA,n=32）和正常对照组（N,n=34）。COPD患者组与正常对照组之间,不同分型的COPD患者之间均采用基于核磁共振.（1H-NMR）的代谢组学方法来比较他们之间血清代谢物的差异。[结果]从肺功能的改变和COPD评估测试评分这两项指标上来看,E型COPD患者对于噻托溴铵的治疗效果要优于M型COPD患者。COPD患者和正常人之间的血清代谢物有明显不同,不同分型的COPD患者之间以及同型患者在噻托溴铵治疗前后都具有明显的代谢物差异。出现改变的代谢物有:乳酸,苯丙氨酸,果糖,甘氨酸,天冬酰胺,柠檬酸,丙酮酸,脯氨酸,丙酮,鸟氨酸,脂质,吡哆醇,麦芽糖,甜菜碱,脂蛋白等。这些鉴别出来的代谢物涉及到氨基酸、碳水化合物、脂质、遗传物质和维生素的代谢通路变化。[结论]E型COPD患者噻托溴铵的治疗效果优于M型患者。基于核磁共振的代谢组学方法有潜力区分COPD患者和正常人,以及进一步鉴别不同分型的COPD患者。代谢组学方法可以为未来COPD的个体化治疗带来新的启发。第二部分噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者CHRM2、CHRM3基因多态性的临床研究[目的]慢性阻塞性肺疾病是一种自身遗传因素和环境因素共同作用所导致的一种异质性疾病。分析不同HRCT分型的COPD患者毒蕈碱-胆碱能受体2（CHRM2）和3（CHRM3）的基因多态性,并将其与疾病严重的程度和对治疗的反应相关联起来,从而以讨论不同分型的COPD对噻托溴铵具有不同治疗效果的原因是否与受体基因的遗传因素有关。[方法]筛选455名COPD患者,并根据HRCT分型标准将COPD患者分为表型E（n=238）和表型M（n=217）,并比较两种表型之间的相关临床指标及噻托溴铵治疗效果评估指标的变化。同时对COPD患者行CHRM2和CHRM3基因多态性检测,比较两种基因的基因型分布频率在不同表型的COPD中是否存在差异。同时分别在CHRM2和CHRM3的不同基因型之间进行相关临床指标及噻托溴铵治疗效果评估指标的比较,以期探寻与不同分型的COPD经噻托溴铵治疗产生不同疗效的原因是否与某种基因型相关。[结果]FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值和CAT评分的改变值上表型E均高于表型M。在表型E和表型M之间,CHRM2rs1824024和CHRM3 rs481036的基因型分布频率在二者之间均没有差异。CHRM2 rs1824024的3个基因型在吸烟情况、急性加重次数、FEV1的改变值、FEV1%预计值改变值、CAT的改变值上均存在明显差异。在CHRM3 rs481036基因型分布中性别、年龄、BMI、现有吸烟者、吸烟情况、急性加重次数、AFEV1、△FEV1/FVC、AFEV1%预计值、△CAT和AmMRC上3个基因型间均没有明显差异。[结论]表型E的COPD患者对噻托溴铵的治疗效果优于表型M的COPD患者。CHRM2rs1824024、CHRM3 rs481036与COPD患者HRCT分型的表型没有相关性,COPD患者是否出现严重的气道壁增厚与CHRM2和CHRM3的基因多态性无关。COPD患者中CHRM2 rs1824024单核苷酸多态性突变纯合子基因型A/A对噻托溴铵的治疗效果要差于野生纯合子基因型C/C和突变杂合子基因型C/A。COPD患者中CHRM3 rs481036单核苷酸多态性基因型在噻托溴铵的治疗反应上没有差异,CHRM3基因多态性可能与COPD噻托溴铵治疗效果无关。第三部分噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者非神经元型胆碱能系统研究[目的]不同HRCT分型的COPD患者对噻托溴铵的治疗具有不同的疗效反应。鉴定不同HRCT分型的COPD患者接受噻托溴铵治疗前后非神经元型胆碱能系统几个主要的组成成分（VAChT、OCTs、CHT1和ChAT）是否存在差异,以此探讨不同HRCT分型COPD患者对噻托溴铵治疗反应的差异是否由于非神经元型胆碱能系统参与其中而引起。[方法]筛选219名COPD患者,根据HRCT分型标准将COPD患者分为表型E（n=116）和表型M（n=103）。在不同表型的COPD患者之间分别比较噻托溴铵治疗前、后VAChT、OCT1、OCT2和CHT1的mRNA表达量和蛋白表达量的变化情况。同时在不同表型的COPD患者之间比较噻托溴铵治疗前、后ChAT酶活性的变化情况。[结果]mRNA表达量:表型E和表型M之间的VAChT、OCT1、OCT2 mRNA表达量在噻托溴铵治疗前后有明显差异变化;表型E和表型M之间CHT1 mRNA表达量在噻托溴铵治疗前后无明显变化。蛋白表达量:表型E和表型M之间的VAChT、OCT1、OCT2蛋白质表达量在噻托溴铵治疗前后均有显著的差异;表型E和表型M之间CHT1蛋白质表达量在噻托溴铵治疗前后无明显变化。酶活性:表型E和表型M的ChAT酶活性在噻托溴铵治疗前后发生了变化。[结论]非神经元型胆碱能系统参与了不同HRCT分型的COPD患者噻托溴铵治疗异质性的过程。不同HRCT表型的COPD患者存在非神经元型胆碱能系统中VAChT、OCT1和OCT2的差异。噻托溴铵的治疗可以降低表型E的COPD患者的非神经元型胆碱能系统中ChAT酶活性从而间接介导不同表型治疗异质性的发生。不同HRCT表型COPD患者噻托溴铵治疗效果的差异可能是由噻托溴铵的抗炎及抗气道重塑作用引起。