心脏安全性评价的重要内容是全面QT研究。某些药物可能会引起心脏复极化延迟,引起心电图的QT间期的延长,进而增加恶性心律失常的风险。吗啉硝唑氯化钠注射液是5-硝基咪唑类药物,是由江苏豪森药业股份有限公司研制,在已完成的单次给药耐受性试验中出现2例心电图异常不良事件。目前尚无报道同类药具有延长QT间期的作用。本研究旨在通过分析QT试验中采集的心电图数据、药代动力学数据及安全性数据,来评估吗啉硝唑氯化钠注射液对心脏安全性的影响。目的:评价吗啉硝唑氯化钠注射液在中国健康受试者中对QT/QTc间期影响,并评价吗啉硝唑氯化钠注射液血药浓度与QTc间期延长之间的量效关系,从而评价吗啉硝唑氯化钠注射液的心脏安全性,为后期临床试验提供依据。方法:1.研究对象:在泰达国际心血管病医院I期临床试验研究室随机入组39例男性健康受试者作为研究对象。2.分组:随机分为3组,按照DSS/PC/P、PC/P/DSS和P/DSS/PC(DSS:吗啉硝唑氯化钠注射液;PC:盐酸莫西沙星片;P:安慰剂片)三种给药序列进行随机分配,每个序列组13例受试者,每个周期单次给药,各周期之间洗脱期均为7天。3.收集指标:(1)心电图采集:使用12导联动态心电图持续采集心电图,各周期从给药前60分钟开始直到给药后24小时结束。心电图采集:给药前60分钟、30分钟、10分钟;给药后45分钟、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h,共12个时间点。(2)药代动力学样本采集:各周期住院观察期于给药前10分钟,给药后45分钟、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h(共10个时间点),每次采静脉血3ml,每周期采集PK血30ml,试验完成共采集PK血90ml。(3)安全性指标收集:筛选期、基线期及随访期进行生命体征、体格检查、血常规、尿常规、血生化检查及凝血功能等检查。4.统计方法:(1)通过安慰剂及基线双校正后QTcF间期变化(ΔΔQTc)分析吗啉硝唑对QTc间期的影响;对QTc间期数据进行分类分析;(2)通过PK分析,进行吗啉硝唑和莫西沙星血药浓度与QT间期延长的量效关系分析;(3)通过对受试者安全性数据集分析,比较各试验药物组发生不良事件的人数和百分比,不良事件发生的严重程度,以及与试验药物有关的不良事件发生率。结果:1.安全性:试验用药在健康男性人群中具有良好的安全性,在全部39例受试者中共4例受试者发生不良事件,均为临床症状体征异常,不良事件发生率为10.3%(4/39)。试验用药吗啉硝唑组共38例受试者完成试验,其中2例受试者发生不良事件,不良事件发生率为5.3%(2/38);阳性对照莫西沙星组共39例受试者完成试验,其中2例受试者发生不良事件,不良事件发生率为5.1%(2/39);安慰剂组共39例受试者完成试验,无不良事件。试验过程中所发生的不良反应均为已报道不良反应,未发生非预期不良事件。2.ECG统计分析:结果显示:试验用药吗啉硝唑组与安慰剂组比较,各时间点QTcF和QTcI变化均值的组间差值的双侧90%置信区间上限均在10ms以内(小于10ms),除给药后个别时间点外,其他各时间点双侧90%置信区间上限均在5ms以内(小于5ms),结果表明试验用药吗啉硝唑不导致QT间期延长,吗啉硝唑TQT试验结果为阴性。为检验试验灵敏度,莫西沙星与安慰剂组QTcF和QTcI进行分析,结果显示,QTcF和QTcI各个时间点从基线变化值的均值,除给药后45分钟以外,双侧90%置信区间上限均大于10ms。研究结果表明莫西沙星导致QT间期延长,试验结果为阳性,充分说明试验灵敏度。3.PK/PD结果分析:结果表明:两个药物组预测的在平均Cmax的??QTcF值分别为2.8 ms和11.2 ms。在平均Cmax的??QTcF的90%CI上限值,研究药物吗啉硝唑为4.8ms(小于5ms),而阳性对照药莫西沙星为13.0 ms(大于10ms)。这两个置信区间上限值均低于由主要分析模型估算的所有时间点中的区间的最大上限值。结论:通过分析在中国健康男性受试者QT试验中采集的心电图数据、药代动力学数据及安全性数据,得出结论:试验用药吗啉硝唑氯化钠注射液的TQT试验结果是阴性的,同时对照药莫西沙星组显示了阳性结果,证实了该试验的灵敏性。