目的 胎儿在宫内生长发育时,需要通过动脉导管(Ductus Arteriosus,DA)把降主动脉和肺动脉连接起来进行胎儿循环。一般来说,新生儿在出生后24小时内出现功能性关闭,出生后1-3月达完全性的解剖学闭合。动脉导管未闭(PatentDuctus Arteriosus, PDA),为DA的关闭机制异常而出现的一种常见的先天性心脏病,发病率在先天性心脏畸形中名列前茅。胎龄小于32周的早产儿PDA的发病率超过30%,显著高于足月新生儿仅0.2%的发病率。胎龄愈小,出生体重愈低,发生率愈高,原因与早产儿出生后的DA对血管活性物质的敏感性增高和DA的收缩重塑机制不成熟等因素有关。有血流动力学改变的PDA(Hemodynamie Significant PDA, hsPDA)存在DA水平的持续分流,容易引起心肺循环血量增加,体循环血量的减少,即血流动力学改变及呼吸功能紊乱,与脑室内出血(intracranialhemorrhage IVH)、坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NEC)、肺出血(pulmonary hemorrhage, PH)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary BPD)/慢性肺疾病(chronic lung disease,CLD)、视网膜病(retiopathy of prematurity)和死亡等多种合并症相关。目前药物保守治疗是早产儿PDA常规治疗方式。但存在一些对保守治疗无效的PDA患儿,即使给予适当抗心衰治疗后仍无法脱离机械通气,此时外科DA结扎术干预可帮助患儿摆脱长期依赖呼吸机的困境。迄今早产儿PDA的自然发展过程仍属完全不明确范畴,PDA在发展成为hsPDA的高危因素及hsPDA的诊断标准仍存在争议,对PDA是否需要药物、手术干预,如何选择药物、手术干预的时机在国内外学者中存在很大分歧。彩色多普勒超声是判断DA闭合或开放的金标准,但很难完全反映PDA的血流动力学改变。B型脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP),一种生物标志物,仅一个简单的血液测试则可以轻松,快速,准确地反映血流动力学改变。为提高早产儿存活率,减少早产儿后遗症发生,本试验采用前瞻性研究方式,通过测定早产儿血浆BNP水平,探讨影响早产儿发展为hsPDA中的早期临床应用价值,并通过接受者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线制定BNP最佳临界值,联合超声心动图及CVD评分,早期识别hsPDA,初步制定我院指导布洛芬药物及手术的干预指征。资料与方法选择2014年04月至2014年12月在北京军区总医院附属八一儿童医院极早产重症监护病房医院的早产儿行前瞻性观察研究,纳入研究对象153例,为胎龄≤32周,出生体重<1500g的早产儿,日龄在24小时内；所有患儿依据出生后首次心脏超声检查及CVD(degree of cardiovascular dysfunction using a score system)评分结果,分为以下两大组,即心脏超声明确DA存在,且CVD评分≥3分者为hsPDA组89例；超声明确无PDA和超声明确存在PDA,但CVD评分<3分者为对照组64例；根据DA闭合情况及治疗方式的不同,hsPDA组分为以下亚组：1.根据首次药物疗程后DA是否闭合或继续需要治疗情况,分为药物敏感组37例及药物不敏感组26例；2.根据药物(无论疗程如何)保守治疗后DA是否闭合或进行手术情况,分为药物闭合组44例、药物未闭合组10例及药物联合手术组9例。入院后所有患儿在出生后第1天、3天、7天以及hsPDA组在每次药物治疗后24小时或手术干预前24小时、术后24小时、3天及7天,通过动脉或静脉通路收集全血0.5-1ml进行BNP测定,应用SPSS19.0 (IBM)统计软件处理所有相关统计学数据。按照数据的性质分为计量资料和计数资料。非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)(M/(IQR))表示,两组间比较采用非参数检验(Mann-WhitneyU检验),多组间的比较采用多个独立样本的非参数检验(K Independent Samples Test)。血浆BNP水平的测定结果为偏态分布,结果应用中位数／(四分位数间距)(M/ (IQR))表示；与心脏超声的相关指标的比较采用两变量的Spearman的秩相关比较,与影响BNP水平的相关因素进行Spearman的偏相关分析。α=0.05作为检验水准。P<0.05提示差异存在统计学意义。结果在本前瞻性观察研究中,血浆BNP水平的测定结果为非正态分布的计量资料,即偏态分布。将出生后第1天的超声指标与同时间段的血浆BNP水平进行配对,共153对纳入本研究,配对进行了双变量的Spearman等级相关分析,结果发现导管直径大小与血浆BNP水平具有秩相关关系,但不密切(rs=0.37,P<0.001)；血浆BNP水平与射血分数、左房/主动脉窦、肺动脉流速、左心室直径、肺动脉直径不具备秩相关关系(P>0.05)。在研究血浆BNP与早产儿发生hsPDA的高危因素中,发现血浆BNP水平与出生时窒息存在偏秩相关,但不密切(rs=0.241,P=0.003)；血浆BNP水平与尿素氮、血肌、出生后前3天摄液量不具备偏秩相关关系(P>0.05)。在进行对hsPDA组和对照组的临床资料的基线分析后：两组在胎龄上存在差异,胎龄<28周,hsPDA组在出生后第1天、3天及7天的血浆BNP水平与对照组无显著差异(中位数依次为352.5pg/ml VS365 pg/ml,189. lpg/ml VS70.2 pg/ml,52.4 pg/ml VS71.2 pg/ml,P>0.05)；28周≤胎龄≤30周时,hsPDA组在出生后第1天、3天及7天的血浆BNP水平与对照组有显著差异(中位数依次为：374pg/ml VS162.9 pg/ml, 277pg/ml VS68.8 pg/ml,75.5pg/ml VS17.3 pg/ml, K<0.05);30周<胎龄≤32周时,hsPDA组在出生后第1天、3天及7天的血浆BNP水平与对照组有显著差异(中位数依次为：756pg/ml VS182.5pg/ml,178pg/ml VS62.2pg/ml, 114pg/ml VS18.1 pg/ml, K<0.05);根据血浆BNP水平在出生后第1、3、7天的进行受试者特征工作曲线分析,即ROC曲线,曲线下面积分别是0.751、0.819、0.736,得知第3天血浆BNP水平的曲线下面积最大,提示出生后第3天的血浆BNP水平在诊断hsPDA方面最具有诊断意义,在除外胎龄影响的情况下,即在极低出生体重儿(出生体重<1500g)中,当超声明确DA存在,且CVD≥3分时,出生后第3天的血浆BNP水平在143.85pg/ml时可诊断存在hsPDA,灵敏度0.786,特异度0.804,OR=10.299,提示需要干预治疗。在药物敏感组与药物不敏感组的比较中,血浆BNP水平在出生后第3天、首次疗程药物后24小时的ROC曲线下面积分别是0.763、0.801,P均<0.05,均有诊断价值；但首次疗程药物后24小时血浆BNP水平的曲线下面积最大,提示首次疗程药物后24小时的血浆BNP水平作为诊断首次疗程药物治疗疗效最具有诊断意义,当BNP水平处于157pg/ml时,灵敏度0.786,特异度0.821,OR=13.033,提示第1疗程药物治疗不敏感,需要继续药物干预或手术治疗。对药物闭合组、药物未闭合组及药物联合手术组的血浆BNP水平进行比较中,出生后第1天、第3天及首次疗程药物后24小时的比较中,第3天具有显著差异,三者的血浆BNP水平(中位数：209.5pg/ml VS168pg/ml VS663pg/ml),因此我们利用第3天的血浆BNP水平作ROC曲线,发现曲线下面积为0.762,95%的CI(0.613,0.910),P=0.058,不具备诊断意义,但三组的两两比较中,结果发现：药物闭合组与药物未闭组,药物未闭组和药物联合手术组在出生后第1天、3天及首疗程药物后24小时的血浆BNP水平均无显著差异；药物联合手术组与药物闭合组两组的血浆BNP水平在出生后第1天无显著差异,但在出生后第3天及首次疗程药物后24小时均具有显著差异。结论本地区极低出生体重儿出生后血浆BNP水平与DA直径最具有相关关系。以下情况血浆BNP对hsPDA具有较灵敏而特异的诊断价值,hsPDA组与对照组的血浆BNP水平在出生后第3天比第1天、第7天更具有诊断价值,本地区极低出生体重儿在除外胎龄的情况下,出生后超声明确存在DA,且CVD评分≥3分时,第3天的血浆BNP水平在143.85pg/ml以上可诊断hsPDA,需要干预治疗。此外胎龄不同,同时间段的血浆BNP的水平不同：出生后第3天,胎龄在28-30周,血浆BNP水平的安全范围低于218pg/ml,即在BNP浓度在218 pg/ml时可结合CVD评分及超声结果进行干预治疗,但BNP浓度在218 pg/ml以下时,无显著临床症状是可以观察,暂不予药物治疗；胎龄在30-32周时,血浆BNP水平的安全范围低于153.3pg/ml,即在BNP浓度在153.3 pg/ml时可结合CVD评分及超声结果进行干预治疗,但BNP浓度在153.3pg/ml以下时,无显著临床症状是可以观察,暂不予药物治疗；胎龄28周的极低出生体重儿中,考虑他们为超未成熟儿,各组织器官发育极其不成熟,心室对BNP分泌功能受限有关,此外样本量较小,需进一步加大样本量进行前瞻性研究。首次疗程药物治疗后的24小时,血浆BNP水平超过157pg/ml时,考虑药物不敏感,无论胎龄及CVD评分如何,需要进一步药物或者手术干预治疗。根据单纯药物治疗效果及是否手术分组,即单纯药物关闭组、单纯药物未关闭组及药物联合手术组,三组的两两比较中,发现药物联合手术组的血浆BNP水平在出生后第3天高于单纯药物组及单纯药物未闭组,但进行R0C曲线分析时,曲线下面积为0.762,P=0.058,不具备诊断意义,考虑原因与手术组的样本量过少有关,需加大样本进一步深入研究。