【摘 要】
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细胞作为生命体的基本单位,具有复杂精细的亚结构,如细胞核、线粒体、溶酶体、内质网、脂滴、高尔基体等。脂滴作为一类重要的细胞器,在脂类的存储、运输、蛋白降解、膜转运及信号的传递过程中起着重要作用,并且与疾病（如脂肪肝、心血管疾病及糖尿病）的发生发展密切相关。当细胞内脂滴功能异常,会出现脂肪代谢障碍,造成肥胖甚至引发癌症。为了深入了解脂滴影响相关疾病的发展机制,我们发展了在活细胞内原位实时监测生物体内
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细胞作为生命体的基本单位,具有复杂精细的亚结构,如细胞核、线粒体、溶酶体、内质网、脂滴、高尔基体等。脂滴作为一类重要的细胞器,在脂类的存储、运输、蛋白降解、膜转运及信号的传递过程中起着重要作用,并且与疾病（如脂肪肝、心血管疾病及糖尿病）的发生发展密切相关。当细胞内脂滴功能异常,会出现脂肪代谢障碍,造成肥胖甚至引发癌症。为了深入了解脂滴影响相关疾病的发展机制,我们发展了在活细胞内原位实时监测生物体内脂滴动态变化的荧光分析方法。本论文主要内容包括下面两部分:一、首先设计合成了系列近红外脂滴荧光探针LD-1至LD-4,可对活细胞内脂滴变化实时原位检测,并筛选出LD-1为优良的脂滴荧光探针。在非脂滴环境中（低粘度、高极性）,探针发生分子自由旋转,激发态能量以非辐射跃迁释放,导致探针荧光较弱;在脂滴内环境中（高粘度、低极性）,探针分子内旋转受阻,减少了非辐射能量的释放,探针荧光明显增强。模拟生理体系中实验结果表明,LD-1对不同粘度具有良好的线性响应,并且检测不受p H值变化影响和细胞内常见活性物种的干扰。细胞成像实验表明,LD-1细胞毒性低,光稳定性好,能高效准确地靶向脂滴。探针被成功应用于油酸刺激、药物刺激以及铁死亡过程中脂滴变化的实时成像,并用于区分癌细胞和正常细胞。二、为了进一步发展脂滴特异性靶向探针,我们对可修饰的LD-2进行了亲脂性改进,通过引入不同长度的脂肪链,合成了三种新型的脂滴靶向探针LD-2-C2,LD-2-C3和LD-2-C6。实验结果表明,探针LD-2-C2对粘度的响应具有更高的信噪比,与商业脂滴定位探针相比较具有更好的脂滴定位效果。利用该探针,实时观测到在油酸和药物刺激的刺激下细胞内脂滴形态数量的变化。探针为进一步研究脂滴的动态变化和相关疾病发生发展机制提供了可靠的工具。
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