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研究背景系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis,SLE)是一种常见的自身免疫性疾病,遗传因素在发病中可能起着重要的作用。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是SLE的主要药物。GC是通过与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合而发挥药理作用,而SLE患者的GR基因是否存在变异以及这种变异是否影响SLE的发生和临床表现均尚不清楚。目的本研究通过检测中国汉族正常人群和SLE患者GR基因单核苷酸多态性多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)及拷贝数变异(copy number variation,CNV),分析正常人群与SLE患者的差异及其相关性,探讨其在SLE发病中作用。方法收集来自安徽医科大学第一附属医院和安徽医科大学第二附属医院风湿科门诊及住院的SLE患者400例,及来自健康体检中心体检人员的年龄性别相匹配的正常对照组400例,用来分析狼疮发病与单核苷酸多态性的关系;再次收集来自于安徽医科大学第一附属医院和安徽医科大学第二附属医院SLE患者430例,及健康体检中心体检人员的年龄性别相匹配的正常对照组430例,用来分析狼疮发病与基因拷贝数变异的关系,其中重叠例数有650例,用来分析单核苷酸多态性与基因拷贝数变异的交互作用。采用自行设计的调差问卷收集研究对象的一般人口学资料及有关临床资料,并采取经筛选符合入选标准的SLE患者和正常对照外周血3-5ml用于SNPs分型,DNA的提取使用基因组DNA抽提试剂盒,提取的DNA放置于-80℃冰箱保存。对GR基因SNPs进行筛选和评估,利用Hap Map数据库查询中国人群候选基因SNPs,采用Haploview(4.0版)软件,通过Linkage Distance(LD)图对候选基因SNPs的筛选,筛选出18个SNPs,利用Multiplex SNa Pshot技术对GR基因的18个SNPs进行基因分型。采用Accu Copy TM多重基因拷贝数检测技术检测CNV分型。结果1、研究发现,有2个GR基因单核苷酸多态性与SLE的发病机制有关:rs6865292(显性模型:crude OR=1.526,95%CI:1.151-2.025,P=0.003;adjusted OR=1.525,95%CI:1.149-2.023,P=0.004;PBH=0.036)和rs9324921(显性模型:crude OR=1.556,95%CI:1.173-2.062,P=0.002;adjusted OR=1.553,95%CI:1.171-2.060,P=0.002;PBH=0.036)。2、单倍型分析:GR基因单倍型为“CCGGG”(OR=2.701,95%CI:1.348-5.410,P=0.004;PBH=0.036)是SLE发病的危险因素。3、GR基因SNP rs4607376较低的A等位基因频率(P=0.021;OR=0.794,95%CI:0.652-0.966,PBH=0.126),SNP rs6865292较高的C等位基因的频率(P=0.019,OR=1.317,PBH=0.126)和rs9324921 SNP较高的A等位基因的频率(P=0.019,OR=1.317,PBH=0.126)可能是SLE发病的危险因素。4、GR基因SNPs rs7719514(隐性模型:crude P=0.044;adjusted P=0.044,PBH=0.264),rs7701443(隐性模型:crude P=0.044,adjusted P=0.045;PBH=0.264),rs4607376(隐性模型:crude P=0.027;adjusted P=0.026;PBH=0.264)和单倍型”CAGGG“(P=0.044;PBH=0.198)可能与SLE的发病有关。5、病例组中非狼疮性肾炎与狼疮性肾炎患者与GR基因的多态性的差异无统计学意义。SNP rs12054797(F=3.228,P=0.041,PBH=0.342),rs2963156(F=3.163,P=0.043,PBH=0.342),可能是SLE发病的潜在保护因素。6、GR基因拷贝数变异(copy number variation,CNV)是SLE发病的危险因素(crude OR=6.218,95%CI:1.818-21.269,P=0.004;adjusted OR=6.237,95%CI:1.816-21.420,P=0.004.)结论SLE患者GR遗传基因与正常对照之间存在差异,SNP rs6865292、SNPrs9324921、GR基因单倍型为“CCGGG”及GR基因拷贝数变异是SLE发病的危险因素,GR遗传变异可能在SLE发病机制中起重要作用。