泮托拉唑钠合成工艺研究

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近些年来,质子泵抑制剂(PPI)已成为胃溃疡系统疾病治疗的主流药物,泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后上市的第三个质子泵抑制剂。1994年,德国百克顿(BydGulden)公司首先研制成功并在南非上市,至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,本论文主要研究泮托拉唑钠的合成工艺条件,其技术水平已达到国际先进水平。本文通过调研首先综述了五条具有工业化参考价值的合成路线,然后根据实验室的条件摸索详细描述了一条合理的工艺路线;即以国产麦芽酚(2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮)为原料,经过甲基化反应、氨化反应、氯化反应、氧化反应、甲氧基化反应、重排反应、水解反应、氯化反应、缩合反应、氧化反应、成盐反应共计十一步反应制得泮托拉唑钠一水合物,总收率为30%,高于文献报道的收率。本文详细描述各步反应的工艺条件,讨论和比较了影响产品质量和收率的主要因素,得出了最佳反应条件。本论文的主要创新点;1)在制备化合物(2)的过程中,在相转移催化剂的条件下用碳酸二甲酯作为绿色甲基化试剂,不仅可以提高收率,而且改善职工劳动环境,杜绝因硫酸二甲酯剧毒性而造成的职业病的发生;2)在氧化反应时,制备化合物(4)和化合物(1)的过程中采用过氧醋酸代替间氯过氧苯甲酸作为氧化剂,使氧化剂强度增强,提高了反应收率,使产物纯度得到较好控制;3)在制备化合物(5)的过程中,在使用亚铜离子做催化剂的条件下,用高压釜进行甲氧基化,使产品收率得到相应提高;4)依靠化合物(10)与化合物(1)成盐时性质不同,有效地除去杂质化合物(10);
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