肿瘤抑制因子p53在细胞应答外界刺激的过程中发挥着重要作用。P53转录依赖与非转录依赖两方面的活性相辅相成，共同影响着它发挥“基因组卫士”的功能。P53功能受到许多方面因素的调控，包括p53的蛋白水平、亚细胞分布、后翻译修饰，以及辅助因子的作用等。当细胞遭受不同类型的损伤时，p53会诱导细胞做出不同的响应，如细胞周期阻断和凋亡。细胞周期阻断可防止复制受损的DNA，保证DNA序列的精确性;而细胞凋亡能够终结有缺陷的细胞，有利于机体更好地适应生存环境。然而，实验上往往仅针对单一某种细胞响应研究，极少对p53信号通路究竟如何决定细胞命运进行讨论。因此，有必要利用数学建模来解决这个问题。通过构建p53网络的生物物理模型、进行数值模拟，我们探讨了细胞核-细胞质p53协作决定细胞命运的机制，以及p53辅助因子与后翻译修饰作用在影响细胞命运抉择方面发挥的作用。　　本论文主要是由四部分组成的。第一章介绍了有关系统生物学和蛋白质p53的一些背景知识。第二章与第三章介绍了两项p53工作的主要结果。第四章为全文的展望与总结。　　在第二章中，我们讨论了细胞核与细胞质p53联合响应DNA损伤、共同影响细胞命运的机制。已有许多前人工作专门研究细胞核或者细胞质p53的促凋亡功能的，但鲜有人将这两种作用联系起来考虑。为了能够计算机模拟核内外p53功能是如何统一起来的，我们构建了一个p53网络模型。模型中存在着一条p53-Mdm2负反馈通路和一条p53-Mdm2-Akt正反馈通路，另外，PUMA和Bax也参与其中。在这个模型中，DNA损伤使核内外的p53都稳定积累下来。核内的p53可诱导Mdm2、PTEN、PUMA和Bax的基因转录;而核外的p53则被PUMA从p53-Bcl-xL复合物上置换下来，从而具备了直接激活Bax的能力。我们发现，蛋白质含量的高或低对应着细胞生存与死亡的命运决策。除此之外，可靠的细胞命运抉择还离不开核-质p53浓度的平衡，以及适当的Akt和PUMA表达水平。我们的模拟结果表明，对于合理高效的细胞反应，p53转录依赖与非转录依赖两种功能的结合是非常重要的。这些发现将有利于我们对p53调控的细胞输出有一个全面的认识，从而为与p53相关的肿瘤治疗提供理论线索。　　在第三章中，我们研究了辅助因子和后翻译修饰作用是如何共同影响p53调控细胞命运的。在这项工作中，我们综合了p53辅助因子ASPPs和p53磷酸化两个方面。ASPP是一类具有相似蛋白质结构的蛋白，对于p53介导的凋亡有着特殊的调节功能。当细胞遭受严重的DNA损伤时，p53的Ser46位点被磷酸化，磷酸化的p53能够摆脱凋亡抑制因子iASPP的约束;这样，ASPP1/2就有机会与p53结合，这种p53-ASPP1/2的复合物拥有很强的转录激活促凋亡蛋白的能力，为凋亡的展开打开大门。而对于一般程度的刺激，ATM会引起p53的Ser15位点磷酸化，这时的p53将引发细胞周期阻断。这样，两种不同的p53修饰作用综合到一条统一的通路中，共同影响下游的细胞反应，帮助细胞在周期阻断和凋亡两种输出间作出直接选择。