【摘 要】
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目的Ezh2在神经发生、学习和记忆中具有重要作用,其异常表达会影响多种脑肿瘤的发生发展以及预后。研究表明,Ezh2存在多种选择性剪接形式,常见于3号外显子隐蔽剪接和14号外显子跳跃。Ezh2 14号外显子跳跃参与生殖细胞减数分裂、胚胎干细胞分化以及癌症发生发展等过程,而3号外显子隐蔽剪接却鲜有研究。已有研究显示Ezh2在哺乳动物脑组织多个区域中表达,尤其在小脑中富集,表明其在小脑中潜在的重要作用。
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目的Ezh2在神经发生、学习和记忆中具有重要作用,其异常表达会影响多种脑肿瘤的发生发展以及预后。研究表明,Ezh2存在多种选择性剪接形式,常见于3号外显子隐蔽剪接和14号外显子跳跃。Ezh2 14号外显子跳跃参与生殖细胞减数分裂、胚胎干细胞分化以及癌症发生发展等过程,而3号外显子隐蔽剪接却鲜有研究。已有研究显示Ezh2在哺乳动物脑组织多个区域中表达,尤其在小脑中富集,表明其在小脑中潜在的重要作用。因此,本研究拟探究Ezh2 3号外显子不同选择性剪接形式对小鼠小脑不同类型细胞的功能及细胞间相互作用的影响,为研究Ezh2选择性剪接的功能机制提供新的见解和思路。方法本研究通过构建两种不同的点突变小鼠:Ezh2 3号外显子转录本长亚型缺失型(Ezh2Long-/-)和短亚型缺失型(Ezh2Short-/-)小鼠,利用单细胞核转录组测序（Single-nucleus RNA sequencing,sn RNA-seq）技术对Ezh2Long-/-、Ezh2Short-/-和野生型（WT）成年小鼠小脑组织进行测序分析。将样本合并后利用R包Seurat进行细胞聚类分群并根据标记基因表达情况对细胞类型进行注释,然后进行差异表达基因分析。再通过Metascape进行基因功能富集分析。使用monocle进行拟时间分析探究不同细胞亚群的发育轨迹。进一步利用Cell Chat进行细胞通讯分析,预测各类型细胞间的相互作用。最后通过平衡木行为学实验对Ezh2Long-/-和野生型小鼠运动平衡能力进行检测。结果（1）本研究共鉴定出十种不同类型细胞,其中篮状细胞（Basket cell,BC）和伯格曼胶质细胞（Bergmann glia cell,BGC）特定亚群在样本分布上存在显著差异。（2）拟时间分析结果显示,Ezh2转录本短亚型的缺失影响篮状细胞特定亚群细胞的发育。（3）结合基因功能富集和细胞通讯分析显示,Ezh2转录本长亚型的缺失影响伯格曼胶质细胞的细胞黏附以及细胞间的信号传递,进而可能影响神经元的迁移,导致小鼠的行为异常和运动平衡能力功能障碍。（4）Ezh2Long-/-和Ezh2Short-/-小鼠中的特定信号通路（如PSAP、CNTN等）存在显著变化差异,提示Ezh2转录本长短亚型的缺失会在不同程度上影响不同类型细胞间的相互作用。（5）平衡木行为学实验显示Ezh2Long-/-小鼠运动平衡能力受损。结论（1）Ezh2 3号外显子隐蔽剪接调控篮状细胞和伯格曼胶质细胞的发育轨迹。（2）Ezh2转录本长亚型通过影响伯格曼胶质细胞与神经元相互作用,进而可能影响神经元迁移,导致小鼠行为及运动平衡能力异常。
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