毕赤酵母多工况发酵过程菌体浓度软测量方法研究

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通过毕赤酵母表达系统生产的各种外源蛋白已被广泛应用于医药、工业、食品等多个领域,其中由该系统表达的蛋白酶K是新型冠状病毒核酸检测中不可或缺的物质。因此,为了满足各领域的需求,确保毕赤酵母发酵产物的产量和质量是十分必要的。为了高产率、高质量地表达外源蛋白,需要在毕赤酵母的发酵过程中实时地监测菌体浓度,以便观察菌体的生长状态和累积情况。虽然软测量技术是实现菌体浓度在线测量的有效途径,但是毕赤酵母的发酵过程呈多工况特性,传统的软测量建模技术容易出现模型失效的情况。因此,本课题针对多工况过程软测量建模的问题,引入了迁移学习和集成学习,并提出了相应的解决办法与改进策略,实现了对毕赤酵母多工况发酵过程菌体浓度的有效预测,主要研究内容如下:首先,在毕赤酵母诱导表达蛋白酶K的多工况发酵过程中,采集了部分可测的环境变量,并利用离线测量的方式获取了实际的菌体浓度值,通过分析发现不同工况之间的数据分布差异很大,这会导致在历史工况下建立的传统软测量模型无法应用于新的工况中。其次,针对数据分布差异大的问题,考虑用迁移学习中的迁移成分分析(TCA)、联合分布自适应(JDA)和平衡分布自适应(BDA)三种数据分布自适应方法来减小分布差距。然而,JDA与BDA无法直接应用于回归问题,因此利用了模糊集(FSs)进行改进,之后将TCA、改进的JDA(IJDA)以及改进的BDA(IBDA)与传统的正则化极限学习机(RELM)相结合,构建了TCA-RELM,IJDA-RELM和IBDA-RELM三种迁移软测量模型,分别用于毕赤酵母发酵过程中菌体浓度的预测。实验结果表明:在单工况作为源域的情况下,基于IBDA-RELM的软测量模型具有较好的预测性能,但是预测精度仍有待提高。最后,为了构建一种精度更高、综合性能更强的毕赤酵母多工况软测量模型,考虑从多个工况中进行知识迁移。因此,在IBDA-RELM作为基模型的基础上,引入了集成学习,并提出了一种基于最大信息系数(MIC)的加权集成策略,建立了基于MIC加权集成的IBDA-RELM迁移软测量模型。最终实验结果表明,该模型能有效实现多工况下毕赤酵母菌体浓度的预测,不仅预测精度高,而且具有较强的稳定性和泛化能力,面对不同的目标域工况,该模型的决定系数R~2均能达到0.9970以上。
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