RNF8在肝癌及泛癌中预后价值的生物信息学分析

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目的:近期研究表明,泛素连接酶RNF8[Ring Finger Protein 8(环指蛋白8),RNF8]在肿瘤的发生和发展过程中发挥着极其重要的作用,然而RNF8在肝癌进展中的潜在作用仍有待探索。本研究的目的是探讨RNF8能否可以作为预测肝癌预后的泛癌生物标志物。方法:基于癌症和肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的包括33种癌症在内的多层次数据,揭示RNF8的基因在人体不同细胞、正常组织或器官中的分布、基因表达不同水平、不同肿瘤组织中的基因表达水平、免疫细胞浸润状况、突变和拷贝数变异、基因组的异质性以及肿瘤与预后的关系,意在阐明RNF8基因在肿瘤发生、发展过程中的重要作用和可能调控机制。在此基础上,我们进一步探讨了RNF8基因在肝癌中表达验证、生存验证、临床相关性分析、突变景观比较、免疫分析和表达相关性分析,探索RNF8在肝癌中的预后价值。此外,我们还利用TGGA数据库,呈现患者突变景观图。接着,通过TIMER数据库和TGGA数据库ss GSEA免疫浸润算法,分析了RNF8基因表达与6种免疫细胞浸润水平和预后关系以及通过24种免疫细胞浸润水平关系,最后利用TIMER数据库分析了RNF8基因与免疫检查点间的关系。结果:RNF8基因在泛癌中分析显示:(1)RNF8基因在不同的细胞、正常组织或器官中有不同的表达水平。在脑部组织中表达较高,而在脂肪组织中表达较低。在纤毛子宫内膜细胞中表达较高,而在合体滋养层细胞中表达较少。在淋巴细胞系表达较高,而在肌肉中表达较少。(2)RNF8基因在膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)、宫颈鳞癌和腺癌(CESC)、胆管癌(CHOL)、结肠癌(COAD)、ESCA食管癌(ESCA)、头颈部鳞癌(HNSC)、肝细胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUSC)、直肠癌(READ)、子宫内膜癌(UCEC)组织中高表达,在多形成性胶质细胞瘤(GBM)、肾嫌色细胞癌(KICH)、肾透明细胞癌(KIRC)、肾乳头状细胞癌(KIRP)、前列腺癌(PRAD)组织中低表达。(3)RNF8基因表达与不同肿瘤的预后不同。在肾嫌色细胞癌(KIRC)、急性髓细胞样白血病(LAML)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、前列腺癌(PRAD)、肉瘤(SARC)、葡萄膜黑色素瘤(UVM)中总生存期较短。(4)研究发现RNF8基因的表达与不同肿瘤免疫细胞浸润关系之间存在相关性,RNF8与CD4+激活记忆T细胞呈正相关,尤其在UVM中是高表达。在LIHC中,RNF8与幼稚B细胞、CD4+休息记忆T细胞和M0巨噬细胞中呈负相关的,而在其它免疫细胞中呈正相关的。(5)TGGA分析遗传变异特征结果显示基因突变和基因扩增是RNF8在泛癌中出现基因变异的主要类型,错义突变是RNF8发生突变的主要类型。(6)在多种肿瘤中,RNF8与肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性显著相关。在ACC、BLCA、BRCA、HNSC、KIRC、LAML、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、READ、SARC、SKCM、和STAD等肿瘤中,RNF8与肿瘤突变负荷呈正相关。另外在BRCA、HNSC、SARC、STAD、UCEC等肿瘤中,RNF8与卫星不稳定性呈正相关。RNF8基因在肝癌中分析:(1)通过检索TGGA数据库中,我们发现RNF8在肝癌组织中高表达。(2)通过RNF8与临床特征相关分析发现,RNF8基因的表达与性别、组织学分期、T分期和病理分期呈显著正相关。与年龄、种族、N分期和M分期无关。(3)发现RNF8在肝癌中突变类型主要集中在错义突变和无义突变。(4)发现RNF8表达与肝癌中免疫细胞浸润之间存在正相关性,尤其在CTLA4、PDCD1、TIG IT和CD274等免疫检查点中。结论:RNF8在不同肿瘤组织中表达的预后意义存在差异,在部分肿瘤中可能具有诊断或预测生存预后价值。RNF8在肝癌组织中高表达,与生存期较短有关,可能作为肝癌患者的潜在预后生物标志物,其发生及不良预后机制可能与基因突变及免疫细胞浸润有关。
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