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背景：表观遗传学修饰包括启动子CpG岛DNA甲基化,非编码RNA,组蛋白修饰,染色质重塑等方式,在大肠癌的发生发展机制中具有重要作用。miR-139-5p是近年来新报道的在大肠癌中低表达的MicroRNA,其在中晚期大肠癌预后预测中的作用有待大样本验证,1miR-139-5p在大肠癌的转移和化疗耐药中的作用机制和相应靶标基因还有待进一步探索。EZH2作为组蛋白甲基化转移酶通过组蛋白3酪氨酸27位三甲基化作用抑制下游基因的表达,在包括肠癌在内的多种恶性肿瘤中显著高表达并且具有预后预测作用,最新的研究发现EZH2对于MicroRNA的转录具有抑制作用,本研究拟探索EZH2对于miR-139-5p的转录水平调控。方法：我们在114肠癌组织和51例配对癌旁正常组织中采用TaqMan MicroRNA探针检测niR-139-5p表达水平,并且分析miR-139-5p表达水平和临床病理指标,患者复发转移以及生存预后的相关性；在肠癌细胞株中验证miR-139-5p对于细胞增殖,迁移/侵袭,细胞周期和凋亡的影响。观察niR-139-5p过表达对于肠癌细胞上皮间质转化过程的调控,探索miR-139-5p过表达肠癌细胞对于常用化疗药物的敏感性的影响。通过生物信息学数据库预测潜在的miR-139-5p靶基因,并且在分子,细胞和组织三个层面上深入解释miR-139-5p调控上述生物学功能的机制。采用RNA干扰技术,以及染色质免疫共沉淀实验验证EZH2通过组蛋白3酪氨酸27位三甲基化作用对miR-139-5p转录水平的负向调控作用。结果：在51对肠癌和配对癌旁正常组织中,癌组织的miR-139-5p表达显著低于正常结直肠粘膜上皮组织；miR-139-5p的表达水平和肠癌的分期以及神经浸润有相关性。在Ⅱ/Ⅲ期肠癌中肠癌组织中miR-139-5p相对高表达组的无病生存DFS和总体生存OS均较miR-139-5p相对低表达组的差,多因素生存分析发现miR-139-5p是DFS的独立预后因子。提示miR-139-5p是潜在的预后预测生物标记物；体外过表达miR-139-5p对于肠癌细胞的增殖,细胞周期和早期凋亡比例均没有显著影响,但是明显抑制肠癌细胞的侵袭和迁移能力；ZEB1和BCL2可能是miR-139-5p的靶基因,miR-139-5p通过抑制ZEB1从而调控EMT过程,抑制肿瘤转移的起始步骤；体外过表达miR-139-5p对于氟尿嘧啶和奥沙利铂都具有增敏效果,miR-139-5p可能通过负向调控BCL2来促进化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡,进而发挥化疗增敏作用。EZH2通过组蛋白3酪氨酸27位三甲基化对miR-139-5p的转录起始具有负调控作用。肠癌组织中检测miR-139-5p水平与靶标基因ZEB1, BCL2以及上游调控因子EZH2的表达水平具有相关性。第1页结论：miR-139-5p通过调控靶标基因ZEB1从而抑制肿瘤细胞EMT过程,从而抑制肠癌转移的起始步骤;miR-139-5p通过靶标抗凋亡蛋白BCL2促进化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡,参与肠癌化疗耐药机制；EZH2通过H3K27me3抑制miR-139-5p的转录；在Ⅱ/Ⅲ期肠癌患者中miR-139-5p相对高表达提示较差的预后。