海马作为大脑边缘系统的重要组成部分,在高等动物(包括人类)的学习记忆及情感表达中发挥着不可或缺的作用,同时海马亦是介导机体应激反应的重要脑区。众所周知,持续性的应激暴露(或慢性应激)会改变神经系统、尤其是边缘系统的结构和功能,进而引起情感和认知功能障碍。对海马区而言,慢性应激暴露引起其内的投射神经元结构萎缩,并破坏其正常的生理功能。此外,作为大脑对应激反应产生负反馈调控的重要脑区,海马功能的削弱将引起应激反应失控,加剧了应激对大脑及机体其它器官功能的损伤。虽然目前对慢性应激损害海马神经元的结构和功能有了比较深入的了解,但其中的神经分子机制尚不明确。Rap1是一种小G蛋白Ras家族的重要成员,在调控大脑发育以及学习记忆等过程中发挥重要作用。近期研究发现,Rap1在神经系统尤其在神经元的结构和功能可塑性中起着不可或缺的作用。而我们实验室初步研究结果发现,慢性应激能够显著激活海马中的Rap1,鉴于神经元结构和功能异常是慢性应激损害大脑功能的重要基础,我们推测Rap1可能在慢性应激损害大脑功能中发挥相关功能。由此,本研究主要探讨Rap1在慢性应激介导小鼠海马神经元结构和功能重塑,及在慢性应激引发焦虑样行为中的可能作用。为此,我们首先建立了慢性TMT暴露应激小鼠模型,并综合利用行为学,神经元形态学分析以及全细胞膜片钳等技术,比对分析慢性TMT暴露对野生型(Wild type,WT)和前脑限制性Rap1敲除(Knockout,KO)小鼠的焦虑样行为、以及海马神经元结构及突触功能的影响;通过分析基因型之间的可能差异,明确Rap1在上述变化中的作用。结果表明:第一,长期的TMT暴露诱使WT小鼠出现显著的焦虑样行为,但对KO小鼠无明显影响;第二,TMT暴露显著降低WT小鼠海马CA1神经元树突的总长度,而这种减少作用在基树突和顶树突均可见到,同时改变了基树突的空间分布格局;相反,TMT暴露对KO小鼠神经元的树突无显著影响。值得指出的是,TMT暴露对上述两种基因型小鼠海马CA1神经元树突的总分支数及其分布情况无明显影响;第三,在对CA1神经元进行电生理记录后发现,TMT暴露显著降低了神经元的微小兴奋性突触后电流(mEPSC)的幅度与频率,提示突触前谷氨酸递质的释放概率和突触后的受体数目/功能均产生明显的下降;相反,在KO小鼠中,TMT暴露并不影响mEPSC幅度以及频率。上述结果表明,Rap1分子信号在慢性TMT暴露引发小鼠焦虑样行为和重塑海马CA1神经元结构和功能中发挥十分重要的作用;提示Rap1激活可能是慢性应激损害大脑情感功能的重要途径,这为明晰焦虑症的发生机制以及开发相关疾病的防治策略提供了必要的实验证据。