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药物成瘾(Drug addiction)通常是指某些精神活性药物长期反复使用,作用于大脑奖赏系统,导致依赖和复吸等,是一种慢性、复发性脑病,其发病机制复杂,尚不清楚。吗啡是阿片类的一种,临床上主要用来抑制疼痛,长期使用可导致耐受和成瘾。依赖可分为生理依赖和心理依赖,生理依赖是由于机体对吗啡产生适应性改变,停药后导致生理紊乱,心理依赖是指吗啡戒断后对药物的渴求和强迫性觅药。与吗啡成瘾相关的脑区主要有中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area of the midbrain,VTA)、伏隔核(the nucleus accumbens,NAc)、前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)、杏仁核和海马等。VTA区和其投射的靶区NAc区属于中脑边缘多巴胺奖赏系统,参与药物依赖病理过程。VTA区是多巴胺神经元集中的脑区,成瘾药物作用于VTA引起多巴胺(dopamine,DA)水平升高。VTA的神经纤维投射至NAc,也可导致NAc区DA的水平升高,作用于DA受体,而引起下游分子的改变。cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB),酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)和细胞周期依赖蛋白激酶5(Cyclin-depdent kinase5,CDK5)都与药物产生的奖赏效应相关。吗啡给药后会使机体产生氧化应激,氧化还原平衡状态失调。硫氧还蛋白-1 (Thioredoxin-1,Trx-1)是体内重要的抗氧化蛋白。它具有促进细胞增殖、调节转录因子活性及抗凋亡等作用,然而Trx-1在吗啡成瘾过程中的作用及其机制还不清楚。我们选取Trx-1为研究靶点,研究其在吗啡成瘾中的相关信号通路,利用核团定位注射技术,在小鼠VTA区双边注射Trx-1特异性干扰RNA,构建VTA区Trx-1低表达小鼠,并比较对照组和低表达小鼠对吗啡所致条件位置偏好(conditioned place preference,CPP)和运动能力的改变。最后利用蛋白免疫印迹技术(western blot,WB)检测VTA、NAc脑区中与吗啡成瘾相关蛋白Trx-1、p-CREB、 TH、D1以及CDK5的表达。结果：本课题证实了VTA区Trx-1低表达后,吗啡所致小鼠的条件性位置偏好作用和运动能力增强。蛋白质免疫印迹结果显示Trx-1低表达小鼠的VTA区和NAc区Trx-1的表达明显降低,吗啡作用后p-CREB、TH、D1及CDK5的表达显著上调。总结：Trx-1低表达增强吗啡所致的条件性位置偏好,低表达Trx-1增强了吗啡引起的相关信号通路蛋白表达的增加,因此,Trx-1可作为吗啡成瘾治疗的新的靶点,为进一步明确吗啡成瘾机制提供了理论依据。