【摘 要】
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目的激活PKCε-TRPV1-GCRP通路及持续炎症反应是糖尿病痛性神经病变的重要原因,PKCε能够激活介导TRPV1的磷酸化,从而激活TRPV1,而TRPV1的激活能增加将引起钙离子内流,引起降钙基因相关肽（GCRP）的释放。TRPV1能调节炎性因子产生,炎症因子的促疼痛活动是由TRPV1通路介导。目前针对糖尿病痛性神经病变尚无理想治疗方法。人脐带间充质干细胞具有聚集于炎症局部调节炎症的作用。我
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目的激活PKCε-TRPV1-GCRP通路及持续炎症反应是糖尿病痛性神经病变的重要原因,PKCε能够激活介导TRPV1的磷酸化,从而激活TRPV1,而TRPV1的激活能增加将引起钙离子内流,引起降钙基因相关肽（GCRP）的释放。TRPV1能调节炎性因子产生,炎症因子的促疼痛活动是由TRPV1通路介导。目前针对糖尿病痛性神经病变尚无理想治疗方法。人脐带间充质干细胞具有聚集于炎症局部调节炎症的作用。我们将研究低免疫原性人脐带间充质干细胞是否抑制PKCε-TRPV1-GCRP通路表达,降低炎性因子的产生,缓解痛性神经病变。方法1、构建糖尿病C57小鼠模型:选择成年的雄性的C57小鼠,用链脲佐菌素（Streptozocin,STZ）进行腹腔注射,来构建糖尿小鼠模型,血糖值≥16.8mmol/L即糖尿病鼠建模成功。2、糖尿病痛性周围神经病变小鼠的神经功能检测方法:应用电子Vonfrey测试仪来检测糖尿病和正常小鼠对机械刺激的反应灵敏度,评价小鼠的触痛觉变化;录用热板试验来检查小鼠对温度变化的反应时间,来监测小鼠对热痛觉变化;利用转棒疲劳仪来检测小鼠协调运动的时间,评价小鼠的协调运动功能。3、利用干细胞移植来治疗糖尿病痛性周围神经病变:通过对糖尿病小鼠给予人脐带干细胞移植,检测移植后糖尿病小鼠的体重、血糖、神经功能及周围神经纤维炎症因子、疼痛相关因子的变化来评估干细胞对糖尿病痛性神经病变的治疗作用。通过使用TRPV1拮抗剂TCBC,阻断TRPV1离子通道,然后检测糖尿病小鼠的各种相关指标,初步探索人间充质干细胞对糖尿病的治疗作用与TRPV1通路的关系。4、病理学检查:获取小鼠的坐骨神行HE染色,观察小鼠坐骨神经组织的病变情况;对小鼠的足底皮肤取样后进行PGP9.5免疫组化染色,观察小鼠的足底表皮神经纤维分布情况。结果1、人脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病痛性周围神经病变,能够在一定程度降低和稳定糖尿病小鼠的高血糖状态,抑制其体重减轻趋势。2、随疾病发展,糖尿病小鼠的触痛觉、热痛觉及协调运动都表现为反应迟钝。接受干细胞移植后实验组动物触觉和温度觉等异常的严重程度均有明显改善。3、人脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病痛性周围神经病变,能够在一定程度改善由糖尿病引发的坐骨神经病理性病变,同时还能改善由糖尿病引发的足底皮肤神经纤维的减少。4、糖尿病小鼠周围神经内相关炎症因子,以及PKCε、TRPV1、GCRP蛋白都表现为高水平表达,通过干细胞移植可以相对降低他们的表达水平,这个结果与小鼠生理和行为学上的表现相符合,证明人脐带间充质干细胞减少炎症因子表达,减轻神经病变症状,有可能是通过降低TRPV1的水平而实现的。5、TRPV1拮抗剂TCBC,能在一定程度上对糖尿病症状有缓解作用,炎症因子也会相对降低,证明阻断TRPV1通路离子通道,也能反过来对糖尿病痛性神经病变有改善作用。6、结论本课题构建了糖尿病痛性神经病变模型,并用人脐带间充质干细胞尾静脉注射方法治疗,结果显示人脐带间充质干细胞在小鼠糖尿病症状中达到了治疗效果,能够降低血糖、稳定体重,对神经功能的减退有缓减作用。在分子水平能够抑制炎症因子的表达,同时可以降低疼痛相关蛋白PKCε、TRPV1、GCRP表达。使用了TRPV1拮抗剂（TCBC）后,同样对糖尿病各症状起到缓解作用。说明人脐带间充质干细胞可以降低炎症水平,从而抑制疼痛信号的产生,同时达到治疗痛性神经病变的目的;而这个过程有可能是通过降低TRPV1的水平来减轻炎症因子的表达,从而达到对痛性神经病变的改善作用,而且干细胞联合TCBC治疗效果优于单纯使用干细胞移植,这说明人脐带间充质干细胞对TRPV1的抑制作用并不完全。
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