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目的:脓毒症(Sepsis)是感染引起的全身炎症反应综合症(Systemicinflammatory response syndrome,SIRS),是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症之一,进一步发展可导致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征(MODS),是临床危重患者的最主要死亡原因之一。最近十多年尽管新的治疗方法及重症护理技术不断改进,但脓毒症的发病率逐年上升,病死率居高不下。原因是脓毒症发病机制复杂,随着对脓毒症发病机制的不断深入研究,认识到脓毒症发生时,大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1,IL-6)的释放及降钙素原(PCT)水平升高,可进一步诱发失控性炎症反应,是脓毒症发生发展的重要环节。他汀类药物除了降脂作用外,还具有多项抗炎特性,能够降低炎症因子的水平。本实验将辛发他汀抗炎作用应用于盲肠结扎及穿孔(CLP)方法制作大鼠脓毒症模型,检测脓毒症模型大鼠血清炎症因子及降钙素原水平,用动物实验方法证实辛伐他汀也有抑制脓毒症大鼠炎症因子作用,进一步证实辛伐他汀在脓毒症治疗方面的有效性,并为脓毒症的临床用药提供理论依据。
方法:清洁级健康雌性wistar大鼠80只,体重200-250g(河北医科大学实验动物中心提供)。将80只雌性wistar大鼠随机分为4组。分别为Ⅰ组:健康对照组(8只);Ⅱ组:假手术组(8只);Ⅲ组:脓毒症模型药物未干预组(32只);Ⅳ组:辛伐他汀干预后造模组(32只)。应用盲肠结扎及穿孔(CLP)方法制造脓毒症模型,观察大鼠毛色,精神状态,呼吸,体温等,在CLP后大鼠可自由饮水,以大鼠出现精神倦怠、腹胀、躁动、寒战、眼角分泌物增多、毛发凌乱,进食、进水减少等表现,处死后可见腹腔有血性渗液,盲肠肿胀变黑、粘连,空肠肠管胀气,可闻及恶臭等表现,确定脓毒症模型制模成功。喂药组(Ⅳ组)采用胃管给药(辛伐他汀20mg/kg.day),每日一次,连续灌胃2周。其他三组同等体积的生理盐水连续灌胃2周。给药方法如下:Ⅰ组:无药物及手术干预;Ⅱ组:只做假手术,无药物干预;Ⅲ组:只做CLP,无药物干预;Ⅳ组:喂药2周后行CLP。出现死亡另行造模补充。Ⅰ组大鼠活杀留取血液标本。Ⅱ组术后6h留取血液标本。Ⅲ组及Ⅳ组分别于术后3h、6h、24h及48小时留取血液标本。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测血液标本中TNF-α、IL-1、IL-6、PCT水平。
结果:
1.TNF-α:Ⅲ组3h TNF-α水平即明显增高,6h达高峰,6h后较前减少;Ⅳ组3h、6h、24h及48h TNF-α水平均低于Ⅲ组;且两组各时间点相比有显著性意义(P＜0.05)。Ⅰ组TNF-α水平相对较低;Ⅱ组TNF-α水平较Ⅰ组略有增高(P＞0.05)。Ⅲ组TNF-α明显高于与Ⅰ组和Ⅱ组(P＜0.05)。
2.IL-6:Ⅲ组造模后3h IL-6水平即有明显增高,24h达高峰,24h后有所下降;Ⅳ组3h、6h、24h及48h IL-6水平均低于Ⅲ组(P＜0.05)。Ⅰ组IL-6水平相对较低;Ⅱ组IL-6水平较Ⅰ组略有增高(P＞0.05)。Ⅲ组IL-6明显高于Ⅰ组和Ⅱ组(P＜0.05)。
3.IL-1:Ⅲ组3h IL-1水平即有明显增高,24h达高峰,24h后较前减少;Ⅳ组3h、6h、24h及48h IL-1水平较Ⅲ组明显减少(P＜0.05);Ⅰ组IL-1水平相对较低;Ⅱ组IL-1水平较Ⅰ组略有增高(P＞0.05)。Ⅲ组明显高于Ⅰ组和Ⅱ组(P＜0.05)。
4.PCT:Ⅲ组造模后3h PCT水平即有明显增高,6h达高峰,6h后较前减少;Ⅳ组3h、6h、24h及48h IL-1水平较Ⅲ组明显减少(P＜0.05);Ⅰ组PCT水平相对较低;Ⅱ组PCT水平较Ⅰ组略有增高(P＞0.05)。Ⅲ组明显高于Ⅰ组和Ⅱ组(P＜0.05)。
结论:
1应用CLP的方法可成功制造出脓毒症模型。
2脓毒症时血清TNF-α、IL-1、IL-6、PCT水平明显升高。
3应用辛伐他汀可明显降低脓毒症模型大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、PCT水平。