急性肾损伤（Acute kidney injury,AKI）是一种短期内肾功能急性下降的临床综合征,其诱发原因多种多样,目前尚无特效药物。脓毒症引起的AKI在临床上最为常见,其发病机制复杂,至今没有完全阐明。目前认为脓毒症性AKI的一个重要病理机制是氧化应激介导的全身炎症反应综合征的发展。因此,通过抗炎、抗氧化等多种途径寻找一种有效治疗AKI的方法具有重要的研究价值与临床意义。氧化铈纳米粒（Ceria nanoparticles）具有类似超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性,表现出可再生性的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）清除能力。与小分子抗氧化剂相比,氧化铈纳米粒的抗氧化能力强,而且活性可循环再生,在抗氧化应用上具有明显优势。然而,普通的氧化铈纳米粒不能选择性地靶向ROS产生的关键位点——线粒体;另外,为了保证较高的酶拟活性,氧化铈纳米粒的粒径需控制≤5 nm,而这种超小尺寸的纳米颗粒很容易产生团聚。为了解决这些问题,本研究首先合成了三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒,赋予其线粒体靶向功能,并进一步合成ROS响应性嫁接物,用于包裹三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒,同时负载具有减轻AKI炎症损伤作用的药物阿托伐他汀,构建ROS响应性氧化铈载药纳米粒,用于安全有效地治疗AKI。采用非水解溶胶-凝胶法合成三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒（TCeria NPs）,通过纳米粒度测定仪,透射电子显微镜,高分辨率透射电镜,X射线光电子能谱仪及傅里叶红外光谱仪对其进行理化性质表征。结果表明TCeria NPs粒径为5 nm,大小均一,结晶度较好,表面成功修饰三苯基膦,且同时存在Ce 3+和Ce 4+价态。采用过氧化氢（H2O2）重复刺激的方法初步确证其具有可再生性的ROS清除活性。通过酯化反应将甲氧基聚乙二醇（Methoxy polyethylene glycol,m PEG）与聚乳酸羟基乙酸共聚物（Poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA）嫁接到ROS敏感基团酮缩硫醇（Thioketal,TK）的两端,得到以TK为连接键的嫁接物（m PEG-TK-PLGA,PTP）。采用乳化溶剂挥发法将PTP包裹在TCeria NPs表面,得到ROS响应性氧化铈纳米粒（PTP-TCeria NPs）,并利用PTP中疏水链段与疏水药物间的物理作用将药物阿托伐他汀（Atorvastatin,Atv）包载进纳米粒的疏水层中,得到ROS响应性氧化铈载药纳米粒（Atv/PTP-TCeria NPs）,其载药量约为5.28%,包封率约为61.32%,粒径在43 nm左右。采用透析袋法研究体外释放行为,结果表明在以H2O2溶液作释放介质的实验组中药物释放速度比对照组快,且前8小时内药物释放较快,在48 h时累积释放量达70%以上,具有明显ROS响应性药物释放特征。以人脐静脉内皮细胞（Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）为模型细胞,考察纳米材料的细胞毒性,结果表明PTP的细胞毒性低,用其对TCeria NPs进行包裹可以降低纳米粒的细胞毒性。采用H2O2刺激HUVECs以构建体外氧化应激模型,考察纳米粒的细胞摄取及线粒体靶向能力,结果表明纳米粒可快速被细胞摄取,呈现出比较明显的时间依赖性,且TCeria NPs具有良好的线粒体靶向功能。将H2O2刺激的HUVECs与Atv/PTP-TCeria NPs共孵育以考察纳米粒的体外药效学,结果表明Atv/PTP-TCeria NPs能够提高氧化应激模型细胞存活率,增强细胞SOD活力,同时下调丙二醛（MDA）水平,与游离Atv和PTP相比具有更佳的ROS清除能力,显示出良好的体外抗氧化作用。此外,经Atv/PTP-TCeria NPs共孵育后,H2O2刺激的HUVECs细胞凋亡比例显著下降,细胞内线粒体氧化应激损伤减轻,维持正常膜电位,细胞凋亡蛋白caspase-3表达水平降低,表明Atv/PTP-TCeria NPs具有良好的体外抗凋亡作用。以ICR小鼠为模型动物,采用腹腔注射脂多糖的方法建立脓毒症引发的AKI动物模型。纳米粒在荧光探针标记后经静脉注射,采用活体荧光成像仪考察其在模型动物体内各脏器的分布及在肾脏的经时分布情况,结果表明纳米粒可有效分布至AKI小鼠肾脏部位且滞留时间得到延长。给药24 h及48 h后,测定小鼠血清中的肾功能生化指标血肌酐和尿素氮水平;测定小鼠肾脏组织炎性因子TNF-a、IL-6水平及SOD活力和MDA水平;取小鼠肾脏组织进行H&E染色,观察肾脏组织的病理学变化;采用TUNEL法考察肾脏细胞凋亡情况;通过透射电镜观察肾脏细胞线粒体的形态变化。结果表明,与AKI组相比,Atv/PTP-TCeria NPs治疗组小鼠肾脏组织中TNF-α、IL-6和MDA水平显著降低,SOD活力明显增强,同时,Atv/PTP-TCeria NPs可有效改善肾脏功能,减轻肾小管损伤,减少肾脏组织细胞凋亡和坏死。此外,Atv/PTP-TCeria NPs静脉注射48 h后,小鼠主要脏器均无其他明显可见病变,表明其体内安全性较高。本研究在三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒表面包覆ROS响应性嫁接物,同时在疏水层负载药物阿托伐他汀,以构建ROS响应性氧化铈载药纳米粒。该载药纳米粒能够被动靶向分布至受损肾脏,并在高水平ROS环境下响应性释放药物,同时TCeria NPs在三苯基膦的介导下靶向线粒体以消除过量ROS,具有缓解氧化应激和炎症反应,减轻肾小管损伤和细胞凋亡,改善肾脏功能的作用,为AKI的治疗方法提供新的思路。