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近年来,2型糖尿病的发病率逐年增加,严重影响人类健康。2型糖尿病发生的主要特征是出现胰岛素抵抗,所谓胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性下降。影响胰岛素敏感性的因素有很多,但其具体的调节机制有待于进一步研究。 我们实验室之前研究发现,亮氨酸缺乏时,小鼠肝脏胰岛素敏感性增强,提示在这种情况下肝脏中表达发生改变的因子可能会影响胰岛素敏感性。所以本课题的目的就是通过对亮氨酸缺乏时肝脏基因表达芯片的筛选,寻找新的影响胰岛素敏感性的因子,并研究该因子作用的具体机制。 通过筛选,我们发现了两个很有意思的因子:催乳素受体(prolactin receptor,PRLR)和miR-130a。PRLR属于细胞因子受体家族,在泌乳、生长、增殖等很多过程中都起作用,但是对胰岛素敏感性的作用却没有文章报道过。miR-130a是一种脊椎动物特有的microRNA,在调节细胞周期和血管生成过程中起重要作用,但是在胰岛素敏感性方面的研究尚无文章报道。 对PRLR的研究发现:(1)在小鼠体内过表达PRLR可以提高胰岛素敏感性,而降低PRLR的表达会抑制胰岛素敏感性,在细胞水平也得到了一致的结果;(2)PRLR主要通过信号转导转录激活子(signal transducer and activator oftranscription,STAT)5来调节胰岛素敏感性;(3)在胰岛素抵抗小鼠模型(db/db小鼠)及胰岛素敏感性增加的模型(亮氨酸缺乏饮食喂养小鼠)中,PRLR表达会发生变化,在这两种条件下改变PRLR的表达会改变小鼠的胰岛素敏感性;(4)亮氨酸缺乏主要通过GCN2/mTOR/S6K1途径调节PRLR的表达。 对miR-130a的研究发现:(1)在细胞水平过表达miR-130a-3p可以提高胰岛素敏感性,而抑制miR-130a-3p会降低胰岛素敏感性;(2)在小鼠体内过表达miR-130a-3p可以提高小鼠的胰岛素敏感性;(3) miR-130a-3p主要通过作用于靶基因GRB10调节胰岛素敏感性;(4)在胰岛素抵抗小鼠模型db/db小鼠中,miR-130a-3p表达下降,过表达之后可以缓解db/db小鼠的胰岛素抵抗;(5)miR-130a-3p除了可以提高db/db小鼠胰岛素敏感性之外,也可以通过抑制脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)缓解其脂肪肝。 总而言之,我们的研究发现了肝脏PRLR在胰岛素敏感性方面的新功能,为营养因素对PRLR表达的调节提供了新的研究思路,也发现了肝脏miR-130a-3p在调节胰岛素敏感性及脂肪肝方面的新功能,为代谢疾病提供潜在的治疗手段。