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碳酸酐酶(CarbonicAhyrdrase,CA)是一种广泛存在于人体内的含锌金属酶,它参与许多生理和病理过程。哺乳动物中,CAⅨ在许多癌细胞组织中高度表达,而在一些正常组织中却很少,成为一类潜在的抗肿瘤药物靶点。本论文通过分子对接虚拟筛选方法得到了一类结构新颖的CAⅨ抑制剂先导化合物。基于该先导,根据其特有的端位磺酰胺基团以及疏水、亲水基团作用,设计、合成了系列衍生物。化合物结构经1HNMR、13CNMR、HRMS确认。酶水平生物测试表明,该系列化合物具有CAⅨ高抑制活性及高选择性,其中化合物2-甲基-5-(4-((4-苯磺酰胺基)-氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-苯磺酰胺(G27)对于CAⅨ的IC50值达到0.48nM,与先导化合物相比,活性增加了40倍;相比CAⅠ和CAⅡ,G27对CAⅨ的选择性超过1000倍,比先导化合物的选择性高50倍以上;借助计算机模拟分子对接方法,分析了衍生物的构效关系,并对抑制剂的活性和选择性给出了合理的解释。
二氢乳清酸脱氢酶(DihydroomtateDehydmgenase,DHODH)是一种含铁的黄素依赖性线粒体酶,是核酸中嘧啶合成的关键酶。它催化单磷酸尿苷(UridineMonophosphate,UMP)从头合成途径中的第四步反应,即由二氢乳清酸氧化生成乳清酸,而乳清酸是鸟苷单磷酸和嘧啶合成的前体,嘧啶又是DNA,RNA的关键组成部分。因此,抑制二氢乳清酸脱氢酶活性能够导致DNA合成障碍,将细胞周期阻滞在G1/S期,以达到治愈疾病的目的。二氢乳清酸脱氢酶已成为多种自身免疫性疾病药物的作用靶点。本文基于计算机辅助药物设计,通过虚拟分子对接获得具有较高活性的HsDHODH抑制剂先导化合物,并根据与氨基酸残基相互作用方式进行了结构优化,设计合成了一系列新颖的HsDHODH抑制剂,化合物结构经1HNMR、13CNMR、HRMS确认,相关活性正在测试中。