【摘 要】
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天然产物是药物发现的重要基石,是创新药物研发的“先导”化合物,是中药预防和疾病治疗的物质基础。纵观中医和中药的发展历史,天然产物在治疗人类疾病方面发挥着重要作用。中医中药的延续和发展离不开推陈出新,基于天然产物的结构修饰是研发新药物的重要途径之一。本文选用天然产物吲哚醌为先导化合物,拟通过结构修饰提高吲哚醌的生物活性以及设计、合成新型化合物。对吲哚醌C2、C3位同时进行修饰。以取代吲哚醌类和二胺类
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天然产物是药物发现的重要基石,是创新药物研发的“先导”化合物,是中药预防和疾病治疗的物质基础。纵观中医和中药的发展历史,天然产物在治疗人类疾病方面发挥着重要作用。中医中药的延续和发展离不开推陈出新,基于天然产物的结构修饰是研发新药物的重要途径之一。本文选用天然产物吲哚醌为先导化合物,拟通过结构修饰提高吲哚醌的生物活性以及设计、合成新型化合物。对吲哚醌C2、C3位同时进行修饰。以取代吲哚醌类和二胺类化合物反应合成喹喔啉结构衍生物,其中,取代吲哚醌和取代邻苯二胺反应,得到吲哚醌衍生物20个,新化合物8个;取代吲哚醌和环己二胺反应,得到吲哚醌衍生物10个,新化合物4个;取代吲哚醌和5,6-二氨基脲嘧啶反应,得到吲哚醌衍生物3个,新化合物3个;取代吲哚醌和2,5,6-三氨基嘧啶-4（3H）-酮反应,得到吲哚醌衍生物2个;取代吲哚醌和水合茚三酮反应,得到吲哚醌衍生物4个。通过结构修饰,共获得吲哚醌衍生物39个,15个为新化合物。选取常见的细菌（革兰氏阳性菌:金黄色葡萄球菌,革兰氏阴性菌:大肠杆菌）来探究吲哚醌及所修饰的吲哚醌衍生物是否具有抑菌作用,以最小抑菌浓度MIC为评价指标。研究表明,吲哚醌r1和r3对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均为8 mg/L,衍生物f2和f3的最小抑菌浓度均为4 mg/L,a2的最小抑菌浓度和阳性对照药氨苄西林一样均为0.25 mg/L;吲哚醌r2对大肠杆菌的最小抑菌浓度为16 mg/L,衍生物f2和f3的最小抑菌浓度均为16 mg/L,阳性对照药卡那霉素的最小抑菌浓度为4mg/L,f2和f3具有一定的抑菌作用;选取抗菌效果较好的a2、b3、c1和f3对真菌（小麦赤霉病菌）进行抑菌实验,以半最大效应浓度EC50为评价指标,发现f3的抑菌效果最好,其次为a2、c1和b3,并将a2、b3、c1和f3与异柠檬酸裂解酶（5E9H）进行分子对接,对接能量由大到小为b3（-5.77 kcal/mol）＞c1（-6.08 kcal/mol）＞a2（-6.14 kcal/mol）＞f3（-6.44 kcal/mol）,f3的对接能量最小,利于对小麦赤霉病菌的抑制活性,事实上,实验结果发现f3具有较好的抑制小麦赤霉病菌的活性。选取实验室常规培养的4种人源性肿瘤细胞（A549、HCT-116、Hep G2、HNE-1）及1种正常的小鼠上皮样成纤维细胞L929,以CCK8法评价吲哚醌及所修饰的吲哚醌衍生物对5种细胞增殖抑制活性。结果表明,吲哚醌和邻苯二胺类对肿瘤细胞A549和Hep G2抑制活性很小(IC50＞100μM),经过C2位和C3位同时修饰的吲哚醌衍生物对HCT-116和Hep G2有一定的抑制作用,对A549和HNE-1没有明显的抑制作用,对正常小鼠细胞L929几乎没有细胞毒性。其中,a2对Hep G2细胞的抑制活性最好(IC50=17.16μM),选用a2继续探究对Hep G2细胞形态的影响,荧光共聚焦实验结果a2对细胞核具有破碎的现象,且浓度越高,现象越明显,说明a2具有诱导Hep G2细胞凋亡的作用。选取抗肿瘤细胞效果较好的a2、b9、c7、d3、f3和g1与周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases,CDK2,1e9h）进行分子对接,对接能量由大到小为a2（-5.77 kcal/mol）＞f3（-5.8 kcal/mol）＞b9（-6.07 kcal/mol）＞g1（-6.63 kcal/mol）＞d3（-7.19 kcal/mol）＞c7（-7.40 kcal/mol）,分子对接结果发现c7的抑制肿瘤细胞效果最好,与实验不符合。提示a2可能不是通过抑制CDK2的途径达到对肿瘤细胞的抑制作用,其作用机制需要进一步探索。
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