【摘 要】
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目的:急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）患者在异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）后复发是移植后死亡的主要原因。本课题组创新性地运用地西他滨联合改良BuCy预处理方案治疗难治复发（refractory and relapse,r/r）AML患者,长期生存率
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目的:急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）患者在异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）后复发是移植后死亡的主要原因。本课题组创新性地运用地西他滨联合改良BuCy预处理方案治疗难治复发（refractory and relapse,r/r）AML患者,长期生存率优于改良BuCy预处理方案,地西他滨增敏改良BuCy预处理方案的机制尚未有明确的阐述和研究。本研究在MLL-AF9原代小鼠白血病细胞的体外培养体系基础上,探究地西他滨（Decitabine,Dac）联合马利兰（Busulfan,Bu）对其增殖、凋亡、周期的影响,并探索相关作用机制。方法:1.通过逆转录病毒感染的方式感染小鼠造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells,HSPCs）,流式分选出表达MLL-AF9的小鼠HSPCs,胫骨注射C57BL/6小鼠,5w后通过流式细胞术检测小鼠细胞的表型及来源。2.在MLL-AF9 AML细胞的基础上,研究Dac是否增敏Bu对白血病细胞的杀伤作用。3.从白血病干细胞的凋亡、周期和克隆形成能力等方面,研究Dac对白血病干细胞的作用。4.在小鼠体内,验证Dac组、Bu组、Dac+Bu组处理后,小鼠体内原始细胞及白血病干细胞的差异。结果:1.我们成功建立了 MLL-AF9原代小鼠白血病模型,且构建的MLL-AF9小鼠原代细胞为髓细胞异常增生的免疫表型,以药物处理48h的IC50浓度加药发现Dac能够增敏Bu对MLL-AF9 AML细胞的杀伤作用:1)Dac+Bu组与单独Dac组或Bu组相比,活细胞数显著减少。2)与单独Dac或Bu组相比,Dac+Bu组MLL-AF9 AML细胞的早期凋亡和总凋亡率显著上调,磷酸化的H2AX表达量显著增加。3)与Ctr组和Bu组相比,Dac组及Dac+Bu组G0期细胞的比例显著降低,Dac促进G0期的白血病细胞进入细胞周期。2.在分选出白血病干细胞的基础上,Dac通过促进白血病干细胞进入细胞周期增敏Bu的促凋亡效果:1)Dac+Bu组对白血病干细胞活性的抑制效果相比单独Dac组或Bu组而言更显著。2)Dac+Bu组与单独Dac组或Bu组相比,显著抑制了白血病干细胞的克隆形成能力。3)与单独Dac或Bu处理组相比,Dac联合Bu处理后白血病干细胞的总凋亡率显著上调。3.Dac联合Bu在小鼠体内杀伤LSCs,降低白血病负荷及白血病干细胞频率。结论:1.建立了 MLL-AF9小鼠急性髓系白血病模型,与既往报道的表型一致。2.Dac增敏Bu对MLL-AF9 AML细胞的杀伤作用。3.Dac通过促进白血病干细胞进入细胞周期增敏Bu的促凋亡效果。4.Dac联合Bu降低小鼠体内白血病肿瘤负荷及干细胞频率。
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