本论文由两部分组成:1)强心苷类似物抗肿瘤活性的构效关系研究;2)TORC2入核抑制剂的发现及构效关系研究。强心苷类化合物是一类能够增强心肌收缩作用的甾体及其糖配体。长期以来,强心苷类化合物主要用于治疗充血性心力衰竭及室上性心律不齐等心脏疾病。上世纪六十年代末已有文献报道强心苷类化合物在体外和和体内具有抗肿瘤细胞增殖的活性,最近的研究表明强心苷类化合物能在低于引起心脏中毒的浓度下,通过与钠钾ATP酶结合,引起细胞内一系列信号通路的激活,从而导致细胞凋亡、细胞吞噬以及抑制肿瘤细胞的增殖、减弱肿瘤细胞的迁移。然而,这类化合物抗肿瘤机制仍然不是很明确,且这类化合物具有较强的毒性。因此,有必要通过化学结构修饰设计、合成强心苷类似物,考察它们的抗肿瘤活性,总结其构效关系,并寻找活性更强,毒性更低的强心苷类似物。第一部分第二章对含有大量强心苷类化合物的传统名贵中药材蟾酥进行了物质基础研究,从中分离得到14个强心苷类化合物。通过一维核磁、二维核磁、质谱等结构解析手段及与已知化合物的谱图对比,发现两个新型19位去甲基的强心苷类化合物CHS01和CHS02。这14个化合物的体外抗肿瘤增殖活性研究表明,两个新化合物的抗肿瘤活性基本丧失,而化合物CHS04及CHS05表现出强于蟾毒灵的抗肿瘤活性。CHS04和CHS05蟾酥药材中的含量分析研究表明,CHS04(沙蟾毒精)的含量较高,可达1.5%～2%,具有进一步研究的价值。第一部分第三章以沙蟾毒精(CHS04)作为先导化合物,结合我们课题组之前的研究基础,设计、合成了一类C-3位酯类衍生物。这类衍生物的体外抗肿瘤增殖活性研究表明,化合物ABF-1的抗肿瘤活性是沙蟾毒精的4～5倍,且化合物合成方法简便,易于制成水溶性较高的盐类衍生物,具有进一步开发的前景。第一部分第四章以夹竹桃叶中的量丰强心苷欧夹竹桃苷(5)和夹竹桃苷A(6)为先导化合物,设计、合成了 C-4’位胺、酰胺、脲、氨基甲酸酯及C-3位氨基甲酸酯共5大类强心苷衍生物,并在细胞水平上测试它们的抗肿瘤增殖活性,发现活性优于母体化合物的胺类衍生物OL101～OL105,OL109,OL601,活性最好的衍生物OL102和OL601的活性分别是其母体化合物的3倍和6倍。我们选取活性较高、来源广泛、易于制备的衍生物OL101和OL601进行了初步体内抗肿瘤活性评价,结果表明这两个化合物均能在4 mg/kg的剂量下有效地抑制肿瘤组织的生长,给药3周后的抑瘤率分别为100%和95.38%,毒性在我们可以接受的范围内。随着人类生活水平的提高和生活方式的改变,2型糖尿的发病率和死亡率逐年上升,严重降低人类的生活质量和预期寿命。肝脏是维持人体内的糖代谢平衡的主要器官,其中,肝脏糖异生过程是内源性葡萄糖产生的主要途径,在血糖平衡过程中起重要作用,糖尿病患者肝脏糖异生过程的异常启动及长期持续偏高是造成患者高血糖症的原因之一。近些年来,随着糖异生通路分子机制的不断阐明,针对糖异生途径进行的新药开发逐渐引起人们的关注。TORC2(CRCT2)被认为是糖异生通路中的重要辅因子,2型糖尿病患者中TORC2的异常入核导致糖异生通路的异常启动和肝糖输出的异常增多。目前在临床上,仅有二甲双胍可以通过抑制TORC2入核,减少肝糖输出,从而起到降血糖的作用。通过高通量筛选,我们获得了 1个可以抑制TORC2入核的小分子SP4420,细胞水平和动物水平的实验表明SP4420可以抑制糖异生相关mRNA的表达,降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平。我们以SP4420为先导化合物,对其结构进行了系统优化,设计并合成3类衍生物,并在细胞水平测试了这些衍生物对糖异生相关mRNA表达水平的抑制活性并总结构效关系,得到了更好的TORC2入核抑制剂SP4420-A2、SP4420-A4、SP4420-A14。我们在动物水平上评价了活性较好,易于制备、结构稳定的衍生物SP4420-A4的降血糖活性,结果表明,SP4420-A4具有比SP4420更强的降血糖活性。