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目的: 探析中心性肥胖合并高血压患者心肌重构的影响因素及中医症候特征,并探索活血潜阳祛痰方改善肥胖合并高血压大鼠心肌重构的作用机制,为中西医结合防治肥胖相关性高血压的靶器官损害提供一定依据。 方法: 临床研究:本研究采用横断面流行病学调查方法,样本量应大于自变量个数(11个)的15倍(11×15=165),共纳入了227例中心性肥胖合并高血压病患者,采集一般资料、中医症状、炎症因子、糖脂代谢、早期肾脏损害指标、同型半胱氨酸(Hcy)、脑钠肽(BNP)、心脏超声及动态血压等,结合四诊进行中医辨证,相关数据进行统计分析。进一步按有无左室肥厚(LVH),有无痰瘀兼夹证进行比较分析。动物实验研究:以5周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR)为对象,通过高脂饮食10周制备肥胖合并高血压大鼠模型,随机分为肥胖合并高血压模型组、中药组和西药组。以年龄和性别相匹配的WKY大鼠和SHR为对照,中药组以活血潜阳祛痰方灌胃,西药组以缬沙坦灌胃,其余各组以纯净饮用水灌胃,治疗8周后观察体重、血压、糖脂代谢指标、AngⅡ水平,观察大鼠左室肥厚、心肌结构和细胞凋亡情况,并围绕AngⅡ-内质网应激通路,用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫印迹(Western Blot)验证相关因子的表达,对相关数据统计分析。 结果: 临床研究: (1)研究病例中,正常构型58例(25.55%);向心性重构99例(43.61%);向心性肥厚44例(19.38%);离心性肥厚26例(11.45%);其中心脏构型紊乱者高达74.45%,以向心性重构为主,LVH的患病率为30.83%;经非条件logistic回归分析,超敏C反应蛋白(hsCRP)水平升高(OR=1.591,95%CI为1.185~2.073)、血压分级升高(OR=1.611,95%CI为1.008~2.575)、BNP升高(OR=1.408,95%CI为1.064~1.863)、年龄增长(OR=1.524,95%CI为1.054~2.203)增加了中心性肥胖合并高血压患者发生左室构型紊乱的风险。 (2)LVH和no-LVH组间性别构成比有统计学意义(P<0.05),LVH组女性比例58.6%,no-LVH组女性比例为39.5%; LVH组较no-LVH组间年龄和血压等级显著升高(P<0.05);教育程度显著下降(P<0.05),LVH组以小学及以下教育水平为主(42.9%),而no-LVH组以初中水平为主(30.6%)。 (3)LVH组左房重构指标(左房内径、左房内径指数)、腰围身高比(WHtR)、肾损伤指标[尿微量白蛋白/肌酐(尿MA/Cr),尿微量白蛋白(尿MA)、胱抑素C]、尿酸、炎症指标(hsCRP)、BNP、动态血压指标(24小时收缩压、夜间收缩压、24小时收缩压变异性、白昼收缩压变异性和夜间收缩压负荷)较no-LVH组显著增高(P<0.05),而估算的肾小球滤过率(eGFR)显著降低(P<0.05)。 (4)非条件logistic回归分析发现,尿MA升高(OR=3.429,95%CI为1.812~6.488)、高尿酸血证(OR=2.109,95%CI为1.037~4.294)、hsCRP升高(OR=1.351,95%CI为1.054~1.733)、WHtR升高(OR=1.466,95%CI为1.100~1.954)以及女性患者(OR=1.973,95%CI为1.053~3.679)增加了中心性肥胖合并高血压患者LVH发生的风险,教育程度提升(OR=0.665,95%CI为0.485~0.910)可降低LVH发生的风险。 (5)本研究中肝火亢盛证76例(33.48%);阴虚阳亢证42例(18.5%);痰湿壅盛证84例(37%):阴阳两虚证23例(11.01%);兼有痰证的比例高达68.28%,兼有瘀证的的比例高达54.63%,兼痰瘀互结证共106例(46.7%)。LVH组痰瘀互结证比例显著高于no-LVH组(P<0.05),痰瘀互结组较非痰瘀互结组室间隔厚度、左室收缩末内径和左室重量指数(LVMI)显著升高(P<0.05),余超声指标比较无统计学意义。 (6)痰瘀互结组较非痰瘀互结组的合并症数目、合并冠心病比例(59.4%VS43.8%)、糖化血红蛋白、胱抑素C、尿MA/Cr和尿MA显著增加(P<0.05)。 动物实验研究: (1)造模成功率:SHR组大鼠体重均值为289.89g,高脂饮食成功制备27只肥胖合并高血压模型大鼠,体重最小值为348g,血压最小值为151mmHg,造模成功率50%。 (2)血压:模型组血压显著高于对照组(P<0.05),中药和西药可降低血压(P<0.05),两组间比较无统计学意义,且治疗时间对中药降低血压的作用无明显影响;西药降压起效时间早于中药,中药降压稳定性较西药有一定优势。 (3)肥胖指标:模型组、中药组和西药组三组间体重比较有统计学意义(P<0.05),中药组体重低于模型组(P<0.05),西药组与模型组比较无统计学意义;五组Lees指数比较有统计学意义(P<0.05),模型组Lees指数较对照组和SHR组显著升高(P<0.05),中药可显著降低Lees指数(P<0.05),而西药无明显作用。 (4)糖脂代谢指标:SHR组空腹血糖(FPG)、HOME-IR、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)显著高于对照组(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于对照组(P<0.05);模型组FPG、HOME-IR、总胆固醇(TC)、LDL-C显著高于对照组(P<0.05),LDL-C、TG高于SHR组(P<0.05),HDL-C显著低于对照组和SHR组(P<0.05),中药和西药可显著降低FPG、TC、LDL-C水平(P<0.05),且中药组可降低HOME-IR(P<0.05);对照组空腹胰岛素显著低于模型组、中药组和西药组(P<0.05),而HDL-C显著高于三组(P<0.05),三组间比较无统计学意义;对照组TG显著低于模型组(P<0.05),但西药组、中药组和模型组间TG比较无统计学意义。 (5)心肌重构指标:模型组心脏重量指数、LVMI显著高于对照组(P<0.05),与SHR组比较无统计学意义,SHR组心肌细胞凋亡率高于对照组(P<0.05),模型组心肌细胞凋亡率显著高于对照组和SHR组(P<0.05),中药和西药可降低上述指标(P<0.05),且两组间比较无统计学意义。 (6)AngⅡ水平:模型组血清AngⅡ水平显著高于对照组(P<0.05),与SHR组比较无统计学意义;SHR组心肌AngⅡ水平显著高于对照组(P<0.05),而模型组高于SHR组(P<0.05);中药和西药可降低血清和心肌AngⅡ水平(P<0.05),且两组间比较无统计学意义。 (7)内质网应激分子: SHR组心肌GRP78、CHOP、PERK mRNA和蛋白表达与对照组比较无统计学意义; 模型组心肌GRP78、CHOP基因的mRNA和蛋白表达水平显著高于对照组(P<0.05),中药和西药可显著降低其水平(P<0.05); 五组间心肌ATF6 mRNA水平无统计学意义(P>0.05),但模型组心肌ATF6蛋白水平显著高于其他四组(P<0.05),余四组间ATF6蛋白表达水平比较无统计学意义(P<0.05); 模型组心肌PERK mRNA水平显著高于对照组(P<0.05),中药和西药组可降低其水平(P<0.05);模型组心肌pPERK蛋白表达水平高于对照组和SHR组,与中药组和西药组比较无统计学意义。 结论: (1)中心性肥胖合并高血压患者心脏构型紊乱者高达74.45%,以向心性重构为主,LVH的患病率为30.83%。(2)中心性肥胖合并高血压患者,随着hsCRP、年龄、BNP和血压等级升高,发生心脏构型紊乱的风险也增加;尿MA、hsCRP、WHtR升高、高尿酸血证及女性是LVH发生的危险因素,而教育程度的提升可能有助于降低LVH发生的风险。(3)中医证型中以痰瘀互结证易发生LVH;痰瘀互结证患者冠心病患病率和早期肾损害指标更高。(4)AngⅡ-内质网应激-CHOP凋亡信号通路参与了肥胖合并高血压大鼠的心肌重构。(5)活血潜阳祛痰方可以通过调控AngⅡ-GRP78-ATF6-CHOP-凋亡信号通路,而非PERK-CHOP凋亡信号通路,发挥改善心肌重构的作用。