抑郁症是一种常见的影响广泛的精神疾病,常以兴趣缺失，无助绝望，无力，无价值，注意力不集中，睡眠障碍等为临床特征。应激在抑郁症的发病机制中扮演着重要角色，它作为一种环境因素促使抑郁症的发生和发展。在正常的生理状态下，应激会激活HPA轴，导致肾上腺分泌糖皮质激素，应激过后糖皮质激素水平恢复到正常。这种短暂而平衡的HPA轴（hipothalamic-pituitary-adrenal,下丘脑-垂体-肾上腺）活动为生物体提供了积极的应对反应。在应激过程中HPA轴作为一个重要的调控系统起着平衡激素水平和应对应激的行为反应作用。HPA轴调控的一个重要信号是通过糖皮质激素与其受体结合发挥的对糖皮质激素的负反馈调节作用。大量的研究表明 HPA轴的负反馈调节作用，在长期处于应激环境中的抑郁患者身上是受到损伤的。抑郁患者常常伴随着体内糖皮质激素的升高和在地塞米松/促糖皮质激素释放激素（Dex/CRH）结合试验中对地塞米松抑制性反应的降低，对CRH的促分泌反应增强。成功的治疗常常伴随着HPA轴的正常化。另外，治愈的患者如果 HPA轴的亢进未完全消除，存在着很大的复发风险。虽然糖皮质激素在抑郁的发病过程中起着重要的作用，但具体的作用机制还不清楚。另外，值得注意的是，在临床上抑郁患者经常伴发有焦虑样症状，焦虑是不是也是由糖皮质激素水平升高引起的值得我们去探讨。　　在本研究中，我们主要从以下两方面来对上述问题进行探讨：①人工控制糖皮质激素水平不升高的情况下，慢性应激是否可以诱发大鼠的抑郁样行为，并探讨其潜在的分子机制；②人工控制糖皮质激素水平不升高的情况下，慢性应激是否可以引发大鼠的焦虑样行为。　　首先，我们采用肾上腺摘除手术，同时人为补充生理剂量的皮质酮的办法来人工调控大鼠体内的糖皮质激素水平。在此基础上利用慢性应激（chronic unpredictable mild stress, CMS）建立抑郁大鼠模型。然后采用酶联免疫法检测血浆中的皮质酮，来验证人工控制糖皮质激素水平是否成功。　　其次，在上述实验模型中，我们采用强迫游泳（forced swim test, FST）、糖水试验（sucrose preference test, SPT）来检测大鼠的抑郁样行为。同时为了排除手术对大鼠生理功能的影响，我们也检测了大鼠在生理状态下觅食情况，并对其存活率进行了统计。我们采用旷场试验（open field test, OFT）对大鼠的自发活动进行了评价。同时采用抗疲劳实验（anti-fatigue test）对大鼠体力进行了评估。　　再次，为了检验糖皮质激素对大鼠焦虑样行为的影响，我们采用高架十字（elevated plus maze test, EPMT）和新奇觅食实验（novelty stressed feed test, NSFT）对大鼠的焦虑样行为进行评价。　　然后我们选择与情绪相关的两个脑区海马和前额叶皮层检测相关分子的改变。BDNF在神经元的存活和神经可塑性上发挥着重要的作用，BDNF的改变预示着神经元功能的改变。GR在抑郁的发病机制中占有重要地位。FKBP5在调节 HPA轴上有重要作用。因此我们采用western blot的方法检测这三个蛋白在海马和前额叶皮层中的改变。　　同时我们采用电子显微镜的方法检测了前额叶皮层区（prefrontal cortex, PFC）星形胶质细胞的形态改变,以及缝隙连接超微结构的改变。并用western blot的方法对星形胶质细胞主要的缝隙连接蛋白之一——连接蛋白43（connexin43, Cx43）的表达进行检测。　　结果显示，在给予CMS干预后动物出现快感缺失，绝望，焦虑样行为，说明模型建立成功。在人工调控糖皮质激素水平的情况下，慢性应激后动物在高架十字迷宫和觅食潜伏期实验中表现出焦虑样行为。在糖水实验和强迫游泳试验中不表现出抑郁样行为。同时，BDNF无论在糖皮质激素水平是否升高都表现出蛋白水平明显下调。GR和FKBP5的表达水平在控制糖皮质激素水平后得到改善。电镜数据显示在应激的作用下PFC区星形胶质细胞出现不同程度的肿胀样改变，缝隙连接结构不完整，缝隙变宽，Cx43表达下降。在控制糖皮质激素水平不升高的情况下，星形胶质细胞依然呈肿胀样改变，缝隙连接依然加宽。　　综上所述，①人工控制糖皮质激素水平不升高的情况下，慢性应激并不诱发大鼠的抑郁样行为，可能通过抑制HPA轴亢进而发挥作用的。②人工控制糖皮质激素水平不升高的情况下，慢性应激可引起大鼠焦虑样行为。