人类单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)是一个在全世界人群普遍感染的一种致病性病毒。病毒一旦感染不仅无法根除而且能够潜伏在机体内反复发作,甚至少量患者发生严重感染后致死。程序性细胞死亡是细胞抵御病毒感染细胞的一种重要的宿主防御策略。细胞通常可以通过启动半胱天冬酶(caspase)依赖性的细胞凋亡来限制病毒的复制。然而,病毒随着进化也编码出一类半胱天冬酶的抑制蛋白以防止细胞发生死亡:例如,HSV-1编码的ICP6能够结合caspase-8并抑制细胞凋亡。但同时哺乳动物也能够进化出自己的方式来确保受感染的细胞发生死亡,其中一类就是细胞程序性坏死。细胞程序性坏死是新发现的一种细胞死亡方式。当细胞程序性坏死发生时,在胞质中能够形成一种蛋白复合物称为坏死复合体(necrosome)。坏死复合体的重要组成部分是受体相互作用蛋白(RIP)1和RIP3这两个蛋白激酶。RIP1和RIP3通过它们之间同源的RHIM(RIP同型结构域)结构域结合,促使RIP3发生磷酸化并诱导下游级联反应,最终导致细胞膜破裂。我们的研究发现HSV病毒编码蛋白R1蛋白同样包含一个RHIM结构域,并且在小鼠细胞中R1蛋白和RIP3通过它们之间的RHIM结构域相互作用,直接诱导细胞程序性坏死,从而抑制病毒繁殖。然而,进一步我们发现HSV感染对天然宿主人源细胞的反应完全不同,不仅不能诱导人源细胞发生程序性坏死,而且抑制了 TNF诱导的程序性坏死。R1蛋白虽然同样能够结合RIP1和RIP3,但不能直接激活RIP3来激活坏死信号通路。而且R1蛋白的竞争性结合RIP1和RIP3,能够抑制TNF介导的程序性坏死通路中R1P1/R1P3复合体的形成,从而逃逸天然宿主细胞的程序性坏死应答,最终有利于病毒繁殖。我们的研究不仅阐述了细胞程序性坏死在机体防御病毒感染中发挥重要的生理学功能,还提示了 HSV病毒阻断了天然宿主程序性坏死应答的能力,也为病毒逃逸宿主防御机制提供了有力证据。