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研究背景:非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种脂质在肝细胞中异常沉积的疾病,其发病机制复杂,目前尚不十分明确。流行病学研究表明维生素D的缺乏与NAFLD患病风险增加相关,但其中的具体调节机制尚不清楚,相关基础研究缺乏,本研究旨在探讨维生素D及其受体(vitamin D receptor,VDR)在NAFLD中的调节作用和具体的分子机制。研究方法和材料:采用人正常肝细胞系L02,添加棕榈酸(palmitic acid,PA)至培养基构建NAFLD细胞模型。C57BL/6小鼠喂养高脂饲料(high fat diet,HFD)构建动物模型。小鼠饲料添加维生素D和构建肝细胞特异性VDR敲除C57BL/6小鼠探究维生素D和VDR对NAFLD的影响。细胞上通过培养基添加1,25(OH)2VD3和小干扰RNA敲低VDR来观察维生素D和VDR对NAFLD的影响。应用伊红-苏木素染色(Hematoxylin-Eosin,H&E)染色,油红O染色,肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)测定,血糖测定,葡萄糖和胰岛素耐量试验,免疫印迹(western blot,WB),免疫荧光(Immunofluorescence,IF),免疫共沉淀(co-Immunoprecipitation,co-IP)研究相关效应和分子机制。研究结果:HFD饲料喂养的小鼠添加维生素D可以明显减轻肝脏脂肪沉积和胰岛素抵抗。NAFLD造模会诱导肝脏VDR表达增加。而肝细胞特异性维生素D受体敲除小鼠在HFD造模后相较于对照野生小鼠表现为更为严重肝脏脂变和胰岛素抵抗。而维生素D无法改善高脂诱导的敲除鼠肝脏脂变和胰岛素抵抗。同样细胞实验中添加维生素D可以改善PA诱导的肝细胞脂变,敲低VDR则加重。进一步机制研究发现VDR通过与TG转运相关的转录因子肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)相互作用,从而介导肝细胞TG的转运而调节NAFLD。研究结论:本研究发现维生素D依赖于VDR,通过与HNF4α的相互作用,增加肝细胞TG转运,从而改善NAFLD。这一发现为维生素D和VDR对NAFLD的诊治提供新的思路和证据。