【摘 要】
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头孢克洛（cefaclor）是口服头孢菌素类抗生素,主要用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、中耳炎等症。头孢克洛的吸收与代谢均较快,为减少服药次数,提高患者的依从性,美国Lilly公司研制了头孢克洛缓释片（商品名Ceclor CD）,并于1998年在美国上市。2016年国务院印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中规定289品种在2018年底需完成一致性评价,逾期未完成的,不予再注册。头孢克
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头孢克洛（cefaclor）是口服头孢菌素类抗生素,主要用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、中耳炎等症。头孢克洛的吸收与代谢均较快,为减少服药次数,提高患者的依从性,美国Lilly公司研制了头孢克洛缓释片（商品名Ceclor CD）,并于1998年在美国上市。2016年国务院印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中规定289品种在2018年底需完成一致性评价,逾期未完成的,不予再注册。头孢克洛为289品种之一。扬子江药业2013年取得头孢克洛缓释片II的批文,但产品质量稳定性差,与原研药体外释放曲线不一致,本论文以Ceclor CD为参比制剂,拟对头孢克洛缓释片II的制备处方工艺进行优化,以参比制剂释放度为标准,进行体外释放度相似性评价。第一,本论文以Ceclor CD为供试药剂,采用国家药典中头孢克洛片剂释放度的不同检测方法,确定拟研制缓释剂的主药成分检测方法。按照药典释放度检测标准,由单因素试验确定缓释片的辅料,通过正交试验优化处方;第二,按照药典缓释制剂的指导原则,以头孢克洛原料药为材料,模拟药物在胃、肠的生理环境中的代谢条件,以及取样时间点,采用分光光度法测定原料药在不同释放介质中的浓度,确定释放介质,建立原料药释放评价体系;利用确定的释放评价体系,以Ceclor CD为参比制剂,进行实验室制备缓释片剂的体外释药曲线的相似性评价;第三,根据缓释片剂的制备与检测技术指标要求,在实验室工艺基础上,对放大生产的预混合和干燥工艺参数进行研究;第四,以3万片/批的规模中试放大生产了三批产品,根据药典规定头孢克洛片项下的检测项目及方法,结合药典中关于缓控释制剂的指导原则,对中试产品进行常规检查及缓释制剂释放度检测分析方法学研究;第五,按照药典指导原则对三批中试放大产品进行加速和长期稳定性试验。40±2℃、RH 75±5%和30±2℃、RH 65±5%加速试验6个月,25±2℃,相对湿度为60±10%长期9个月;第六,以10万片/批的商业化规模连续生产三批产品,进行工艺验证。试验取得研究成果如下:1.结果表明,拟研制缓释剂主药成分的检测方法为第一法中的蓝法;缓释片的骨架材料为羟丙甲纤维素（HPMC）的K4M和E5型号;填充剂为微晶纤维素;粘合剂为4%聚维酮K30-无水乙醇溶液;润滑剂为硬脂酸镁。处方为:头孢克洛/（HPMC）K4M/（HPMC）E5/微晶纤维素/4%聚维酮K30-无水乙醇溶液/硬脂酸镁=75/6/7/10/6/1。2.结果表明,建立的原料药释放评价体系包括,释放介质为:水;0.1mol/L盐酸溶液及p H4.0醋酸盐缓冲液。取样时间点:0.5、1、2、3、4h。在三种释放介质中,差异因子f1分别为7、4和11,均小于15;相似因子f2分别为82、85和87,均大于50;表明两种制剂的体外释药曲线均相似。3.确定了预混采用高速180rpm,10min,干燥参数设置进风温度为45℃,干燥40min。4.结果表明:产品性状、含量（大于99%）、重量差异（小于1.5%）、有关物质（单杂最大0.22%、总杂最大1.1%）均远高于国家法定标准;释放度检测确定了检测波长为267nm处最大吸收、吸收干扰小于2%,线性回归r=0.9999,回收率99.1%,验证了释放度检测方法的准确性。5按照药典指导原则对三批中试放大产品进行加速和长期稳定性试验。40±2℃、RH75±5%和30±2℃、RH 65±5%加速试验6个月,性状由类白色变为黄色,含量下降、有关物质上升、释放度有所加快（但仍均符合规定）,表明本品对湿热较敏感。25±2℃,相对湿度为60±10%长期9个月,未有异常。确定了内包装材料为:药用包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片组成的双铝包装,规定本品应“遮光,密封,在凉暗干燥处保存”。6.均符合质量控制标准,确认了处方、工艺、设备、仪器、方法的重现性和稳定性,目前产品已进入临床生物等效性研究,产品获批后有望为企业快速开拓市场,初步估计每年可获得近5400万元的收益。本文深入探讨了头孢克洛缓释片仿制药一致性评价工作,对处方优化、质量研究、工艺验证进行了深入研究,为今后开展缓释制剂仿制药一致性评价,提供了一定的思路和比较先进完整地生产工艺。
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