【摘 要】
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目的利用单细胞转录组测序技术,观察糖尿病患者视网膜组织细胞异质性,分析差异基因的表达以及功能性信号通路的富集,并在动物模型眼中加以验证。为进一步解析单种细胞的行为及其在糖尿病视网膜病变发生发展中的作用及机制奠定基础。方法对4名2型糖尿病患者（糖尿病组）和2名无糖尿病患者（对照组）所捐献眼球的视网膜组织进行高通量单细胞转录组测序;通过标准分析结果比较两组间的细胞构成、差异基因及富集通路的表达;采用生
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目的利用单细胞转录组测序技术,观察糖尿病患者视网膜组织细胞异质性,分析差异基因的表达以及功能性信号通路的富集,并在动物模型眼中加以验证。为进一步解析单种细胞的行为及其在糖尿病视网膜病变发生发展中的作用及机制奠定基础。方法对4名2型糖尿病患者（糖尿病组）和2名无糖尿病患者（对照组）所捐献眼球的视网膜组织进行高通量单细胞转录组测序;通过标准分析结果比较两组间的细胞构成、差异基因及富集通路的表达;采用生物信息学方法,筛选在糖尿病视网膜病变中可能发挥重要作用的细胞、基因和信号通路;然后,对上述筛选靶点在糖尿病大鼠模型中进行初步验证。高脂饮食+腹腔注射链脲佐菌素（STZ）构建糖尿病大鼠模型,未处理大鼠作为正常对照,分别在第2周、4周、8周、12周取大鼠眼球行冰冻切片,免疫荧光染色后比较所筛选的细胞、相关分子在两实验动物组间的差别。结果两组人眼视网膜样本分别聚类、注释得到9种细胞类型:视杆细胞,视锥细胞,双极细胞,Müller细胞,小胶质细胞,无长突细胞,黑色素细胞,水平细胞和血管细胞。生物信息学分析显示糖尿病组Müller细胞丰度高于对照组,且组内一致性好。进一步分析两组样本Müller细胞差异基因表达,发现在糖尿病组热休克蛋白90（heat shock proteins 90,HSP90）表达明显下调。使用STRING构建了 Müller细胞中基于差异基因的蛋白互作网络,发现HSP90起到了一个核心基因的作用,其中显著性的功能性通路为程序性坏死;动物实验验证结果显示,糖尿病组视网膜中Müller细胞的标记物胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）的表达随着时间延长而增加,在各时间点均高于对照组（t=-2.01,P＜0.05;t=-5.72,P＜0.001;t=-15.97,P＜0.001;t=-16.78,P＜0.001）;糖尿病组视网膜中HSP90的表达在2周时均高于对照组（t=-5.46,P＜0.001）,在4周、8周及12周时均低于对照组（t=5.13,P＜0.001;t=11.27,P＜0.001;t=13.58,P＜0.001）。GFAP、HSP90 的共表达情况显示:在糖尿病组视网膜Müller细胞中HSP90的表达在2周时高于对照组（t=-11.75,P＜0.001）,在 4 周、8 周、12 周时均低于对照组（t=4.45,P＜0.001;t=10.49,P＜0.001;t=12.39,P＜0.001）。结论本研究首次绘制了糖尿病患者视网膜组织单细胞转录组图谱;生物信息学分析显示:Müller细胞显著异质性提示其在糖尿病视网膜病变病理过程中的作用更为多样化;显著下调的HSP90基因在Müller细胞基于差异基因的蛋白互作网络中起到核心基因的作用,揭示了 HSP90有望成为糖尿病视网膜病变中具有高活性的重要调控基因;HSP90基因是否通过程序性坏死通路来影响Müller细胞有待进一步实验加以验证。
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