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胸腺属于中枢免疫器官，是T细胞产生的场所。T细胞的产生成熟依赖于与胸腺基质细胞的相互作用。胸腺上皮细胞(thymic epithelial cells，TECs)是胸腺基质细胞中最主要的细胞类型，胸腺上皮细胞包括皮质上皮细胞(cortical thymic epithelial cells，cTECs)和髓质上皮细胞(medullarythymic epithelial cells，mTECs)，分别位于胸腺的皮质区和髓质区。造血前体细胞在胸腺皮髓质交界处进入胸腺，在皮质区经历阳性选择，在髓质区经历阴性选择并最终发育为成熟的T细胞。 TECs的发育分化需要多种信号通路的调控，而关于mTOR信号通路在TECs发育分化中的作用目前仍无报道。我们的研究发现，利用雷帕霉素抑制mTOR的活性引起胸腺萎缩，mTECs减少。我们进一步利用条件性敲除技术在TECs中特异敲除mTOR基因研究其对胸腺发育的影响。结果表明，mTOR缺失以后，在小鼠的胚胎期即引起胸腺发育受阻，表现为胸腺变小，TECs、mTECs及cTECs减少，CD45-EpCAM+CD205+的TEC前体细胞减少。在出生2周的小鼠中，我们详细研究了mTOR缺失对胸腺发育的影响。我们发现，mTOR缺失后胸腺明显变小，TECs及mTECs明显减少，而且MHCⅡ high、CD80+、CD40+及Aire+的成熟mTECs大量减少，TECs中自身限制性抗原(TRAs)的表达明显降低。TECs发育缺陷后引起了胸腺细胞发育受阻滞，胸腺中CD4SP、CD8SP、DP及DN期的T细胞明显减少，胸腺细胞发育及nTreg发育受阻滞。而且胸腺功能缺陷，脾脏中的新迁出T细胞(CD4+CD62L+CD45RBint)及CD4+、CD8+T细胞减少。重要的是，mTOR在TECs中的缺失引起小鼠患有严重的自身免疫性疾病，表现为外周器官中炎性细胞的浸润及自身反应性抗体的产生。最后，我们发现mTOR通过调控β-catenin调控TECs的增殖和分化。 成纤维细胞特异蛋白1(Fibroblast specific protein1，FSP1)最初被认为是成纤维细胞的标志，后来的研究发现FSP1在其他细胞也表达。我们研究了胸腺中CD45-FSP1+细胞及FSP1基因对TECs发育分化的作用。实验结果表明胸腺CD45-FSP1+细胞属于成纤维细胞。胸腺中非造血来源的FSP1+成纤维细胞对胸腺稳态的维持及mTECs的成熟发挥重要作用。胸腺CD45-FSP1+成纤维细胞能够通过促进TECs及mTECs的增殖促进胸腺的再生。胸腺CD45-FSP1+成纤维细胞通过分泌IL-6和FGF7促进TECs的成熟和增殖。胸腺CD45-FSP+成纤维细胞还能够通过分泌FSP1蛋白直接调控TECs的增殖和成熟。 因此，TECs的发育分化既需要内源性基因mTOR的调控，又需要胸腺CD45-FSP1+成纤维细胞所提供的胸腺微环境发挥作用。