研究背景：肺炎支原体(MP)是儿童呼吸道感染的重要病原体之一，10～40％的儿童社区获得性肺炎（CAP）是由MP引起的。MP感染与儿童喘息关系密切。儿童肺炎支原体下呼吸道感染（MP-LRTI）急性期喘息发生率高达40%，MP和（或）CP检测阳性的急性喘息患儿，如未经有效抗生素治疗再发喘息的比例为69.2%，明显高于MP和（或）CP检测阴性的患儿（30.6%），提示MP感染是引起儿童急性喘息尤其是反复喘息的重要病原体。另外，临床观察和研究发现，MP感染不仅与哮喘急性发作相关，而且可能参与了哮喘发病的启动过程。Biscardi等研究显示，50%首次发生哮喘发作的儿童发病于MP感染的过程，且大部分MP感染过程中首次发生哮喘发作的患儿具有个人或家族过敏史。Mok等对急性肺炎支原体肺炎（MPP）儿童患者进行平均2年半的随访观察，12%患儿首次发生哮喘发作，首发哮喘的儿童也大部分具有个人或家族过敏史，提示对于具有哮喘易感性的个体急性MP感染可能启动哮喘的发病过程。气道慢性炎症是哮喘的本质，气道高反应性（BHR）是哮喘的病理生理特征。目前有少数研究提示MP可引起气道慢性炎症和BHR，并可引起长期的肺功能损害，但关于MP感染相关喘息及其启动气道慢性炎症，从而启动哮喘发生的机制尚未完全明确。气道上皮细胞吸附学说是目前被普遍接受的MP致病机制。MP通过以P1蛋白为主的粘附分子吸附到气道上皮细胞上，通过释放过氧化氢、超氧离子、神经毒素等介导细胞毒反应，引起气道上皮细胞损伤、粘液纤毛清除功能障碍，上皮细胞肿胀、坏死、脱落，粘膜下神经末梢裸露，从而形成气道阻塞和BHR，这是目前公认的MP感染急性期剧烈刺激性咳嗽和喘息发生的病理生理学机制。但目前逐渐增多的证据显示免疫炎症损伤是MP感染相关喘息及其启动哮喘的重要分子生物学机制之一。研究发现MP感染可引起TH1/TH2细胞比例失衡，导致TH2细胞因子（如IL-4、IL-5）占主导优势，并可刺激转化生长因子-β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）等多种参与哮喘气道重塑过程的细胞因子和炎症介质的释放[8-10]，提示MP感染可刺激机体的免疫系统，引起一系列细胞因子和炎症介质的释放，一方面有利于机体有效清除MP病原体，但对于哮喘易感个体又会使MP气道上皮吸附损伤介导的气道炎症和BHR得以放大和维持，为MP感染急性喘息及急性期后反应性气道疾病（RAD）和哮喘发生提供病理生理学基础。半胱氨酰白三烯（CysLTs）是花生四烯酸经5-脂氧酶（5-LO）代谢途径形成的炎症介质，已被证实在哮喘和病毒诱发喘息发病中起重要作用。如前所述，MP感染可引起气道慢性炎症，其组织病理学和病理生理学改变以及免疫学发病机制均与哮喘相似，因此有理由推测，CysLTs在MP感染相关喘息及其启动哮喘发病过程中也起重要作用。目前尚未查到直接观察MP对cysLTs合成水平影响的国外研究，国内有数篇样本量较小的相关研究，但缺乏MP感染儿童体内CysLTs水平与临床症状及嗜酸性粒细胞水平的相关性研究，也未见白三烯调节剂对MP感染急性期喘息及急性期后RAD防治作用的相关研究。　　目的:1、通过比较MP病原学检测阳性和阴性两组肺炎儿童的临床表现、肺通气功能和气道高反应性发生率，了解MPP临床特点和病理生理特点；　　2、通过比较MPP患儿和健康对照组儿童以及喘息和不伴喘息MPP患儿的CysLTs水平，同时了解CysLTs与外周血嗜酸性粒细胞(EOS)比例的相关性，以探讨CysLTs在儿童MPP相关喘息发病中的作用；　　3、通过比较白三烯调节剂联合大环内酯类抗生素和单用大环内酯类抗生素两种治疗方案对儿童MPP急性期症状控制和急性期后RAD的防治作用，以及对肺通气功能和BHR的改善效应，以期为MPP急性期剧烈咳嗽和喘息寻找有效的控制方案，为MPP急性期后RAD以至哮喘发生的预防提供有效早期干预措施。　　材料与方法:选择自2010年10月至2011年7月入住本院的0～14岁支气管肺炎儿童，入院时均进行MP病原学检测。MP-IgM>1:160且MP-DNA>1*104/ml的支气管肺炎患儿入组肺炎支原体肺炎组(MPP组)，MP-IgM≤1:160且MP-DNA≤1*104/ml的患儿入组非肺炎支原体肺炎组(非MPP组)，并选择同期在我院健康体检的0～14岁儿童为健康对照组。MPP组患儿和非MPP组患儿均于入院时进行咳嗽、喘息症状的评估，并采集外周血进行EOS%和CRP检测，≥5岁患儿进行肺通气功能和组胺支气管激发试验。MPP组及健康对照组患儿留取晨尿进行LTE4检测。将符合MPP诊断标准的患儿按入住床号随机分为孟鲁司特组和常规治疗组，孟鲁司特组采用阿奇霉素联合孟鲁司特治疗，常规治疗组仅予以阿奇霉素治疗，均治疗3周，均无使用吸入糖皮质激素。观察比较两组的咳嗽症状评分、喘息症状、尿白三烯 E4水平、外周血EOS%、肺通气功能及组胺支气管激发试验的变化。所有实验数据采用SPSS17.0统计软件做统计学分析。病例的喘息症状发生率及组胺激发试验阳性率采用直接计数法。组间的喘息发生率及激发试验的阳性率和转阴率比较采用c2检验。尿白三烯 E4（pg/mg尿肌酐）的数据呈对数正态分布，因此进行统计学处理前将尿白三烯 E4转换成 Log-LTE4(pg/mg尿肌酐)。正态分布的计量资料以均值±标准差（`x±s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）或均数表示。计量资料的组间比较采用t检验、单因素方差分析（ANOVA）或秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。　　结果:一、病例入选情况纳入符合MPP诊断标准的患儿共有129例（男71例，女58例）；非MPP患儿共有283例（男172例，女111例）；健康对照组有50例（男28例，女22例）。　　二、MPP组与非MPP组临床特点的比较：　　(1)临床症状和一般实验室指标MPP组与非MPP组患儿的性别、年龄、住院天数、外周血WBC及EOS%、CRP的比较均无统计学差异。年龄大于3岁的患儿MPP组喘息发生率为44%，显著高于非MPP组的15%（c2=8.751，P=0.003），但年龄≤3岁的患儿两组间喘息发生率比较无统计学意义差异。MPP组日间和夜间咳嗽症状评分分别为1.19和1.33，非MPP组分别为1.03和0.92。MPP组日间和夜间咳嗽症状评分均显著高于非MPP组（Z分别为-3.281，-6.135，P分别为0.000，0.000）。　　(2)肺通气功能和气道高反应性22例MPP患儿进行了肺通气功能检查，其中3例（占13.64%）肺通气功能大致正常，其余19例（占86.36%）有不同程度的肺功能损害，表现为小气道病变有10例（占45.45%），阻塞性通气功能障碍有2例（占9.09%），限制性通气功能障碍6例（占27.27%），混合性通气功能障碍1例（占4.55%）。13例非MPP患儿肺通气功能检查结果显示，2例（占15.38%）肺通气功能大致正常，其余的11例（占84.62%）有不同程度的肺功能损害，表现为小气道病变有9例（占69.23%），阻塞性通气功能损害有2例（占15.38%）。健康对照组无1例肺通气功能检查异常。MPP组的FVC%pred、FEV1%pred、FEF50%pred、FEF75%pred、MMEF%pred与非MPP组比较均无显著差异性，均显著低于健康对照组。MPP组的组胺激发试验阳性例数有17例（占77.27%），非MPP组有2例（占15.38%），健康对照组无1例呈阳性，MPP组的组胺支气管激发试验阳性率显著高于非MPP组（c2=10.241，P=0.001）。　　三、MPP患儿尿LTE4水平的变化：　　(1) MPP患儿尿LTE4水平与健康对照组比较MPP组治疗前尿LTE4水平为（149.49±171.88） pg/mg尿肌酐，显著高于健康对照组[（40.49±29.70） pg/mg尿肌酐，t=3.061，P=0.003]。　　(2)MPP患儿尿 LTE4水平与症状严重度的相关性伴有喘息的MPP患儿尿LTE4水平为（276.02±565.16） pg/mg尿肌酐，显著高于不伴喘息的MPP患儿[（87.20±102.80）pg/mg尿肌酐，t=2.261，P=0.027]。剧烈咳嗽患儿（日间或夜间咳嗽症状评分≥2分）尿LTE4水平也显著高于轻微咳嗽患儿（日间或夜间咳嗽症状评分＜2分）[（192.49±213.22） pg/mg尿肌酐 vs（107.83±123.09） pg/mg尿肌酐，t=2.131，P=0.038]。　　(3) LTE4水平与外周血EOS%的相关性MPP组尿LTE4水平与外周血EOS%存在显著的正相关性（r=0.336，P=0.000）。　　四、孟鲁司特对MPP急性期及急性期后反应性气道疾病的防治作用：　　(1)孟鲁司特组与常规治疗组一般资料比较孟鲁司特组与常规治疗组患儿的性别、年龄、外周血WBC及EOS%、CRP的比较均无统计学差异，而孟鲁司特组的住院天数显著短于常规治疗组[（5.48±1.88）天 vs（6.38±1.54）天，t=2.989，P=0.003]。　　(2)咳嗽、喘息症状改善情况比较孟鲁司特组咳嗽缓解天数为（2.77±1.06）天，显著短于常规治疗组的（3.80±2.00）天（t=2.283，P=0.027）。孟鲁司特组喘息缓解天数为（2.92±1.32）天，也显著短于常规治疗组的（5.64±2.42）天（t=3.485，P=0.002）。　　(3)肺通气功能及气道高反应性变化的比较治疗前，孟鲁司特组有2例（占18.18%）表现为轻度阻塞性通气功能障碍，2例（占18.18%）为轻度限制性通气功能障碍，1例（占9.09%）为混合性通气功能障碍，5例（占45.45%）为小气道病变；常规治疗组有4例（占36.36%）肺功能表现为轻度限制性通气功能障碍，5例为小气道病变（占45.45%）。治疗3周后，孟鲁司特组有1例（占9.09%）表现为小气道病变，其他病例大致正常；常规治疗组有2例（占18.18%）表现为轻度限制性通气功能障碍，5例（占45.45%）表现为小气道通气功能障碍。孟鲁司特组与常规治疗组患儿治疗前FEV1%pred、FVC%pred、FEF50%pred、FEF75%pred、MMEF%pred比较均无统计学意义差异，但治疗3周后孟鲁司特组FEV1%pred、FEF50%pred、MMEF%pred均显著高于常规治疗组。治疗前孟鲁司特组和常规治疗组组胺支气管激发试验阳性的例数分别为9例（占81.82%）和8例（占72.73%）。治疗3周后孟鲁司特组有7例（占77.78%）组胺支气管激发试验由阳性转为阴性；常规治疗组有2例（占25%）由阳性转为阴性，孟鲁司特组的支气管激发试验转阴率显著高于常规治疗组（c2=4.735，P=0.044）。　　(4)外周血EOS%变化孟鲁司特组入院时、治疗3周后及随访6个月，外周血EOS%分别为[0.25(1.45)，0.4(0.95)，1.1(1.25)]，常规治疗组分别为[0.2(0.9)，3.65(2.78)，2.1（2.4）]入院时两组间比较无统计学意义差异（P=0.26），但治疗3周后及随访6个月，孟鲁司特组的外周血EOS%均显著低于常规治疗组（Z 分别为-3.867，-1.699，P分别为0.000，0.046）。　　(5)尿LTE4水平的变化治疗前两组的尿LTE4水平无显著差异，治疗3周后孟鲁司特组的尿LTE4水平显著低于常规治疗组[（57.20±54.08）pg/mg 尿肌酐vs（113.04±121.61）pg/mg尿肌酐，t=-2.101，P=0.04）。　　(6) 急性期后反复咳嗽、喘息情况随访6个月，孟鲁司特组有10%(6/60)的患儿发生≥3次喘息或严重咳嗽，合计发作54次，人均发作次数为0.9次/人，常规治疗组有29%（20/69）的患儿发生≥3次喘息或严重咳嗽，合计发作85次，人均发作次数为1.23次/人。孟鲁司特组急性期后喘息和严重咳嗽的人均发作次数显著低于常规治疗组（Z=-2.065，P=0.019）。　　结论:1.MP与儿童喘息症状关系密切，年龄大于3岁的儿童MPP喘息的发生率明显高于非MPP患儿，提示MP可能是引起学龄前期及学龄期儿童喘息的主要病原体之一，建议对于喘息尤其是反复喘息发作的儿童常规进行MP病原学检测。　　2.儿童MPP和非MPP均可引起不同程度的肺通气功能障碍，主要表现为小气道病变，两组间反映大小气道阻塞的各项肺功能指标均无统计学意义差异。但MPP组患儿气道高反应性的发生率明显高于非MPP组患儿。气道高反应性可能是MPP急性期易于发生剧烈刺激性咳嗽和喘息，以及急性期后发生反应性气道疾病的病理生理学基础。　　3.MPP组患儿尿白三烯E4水平明显升高，伴有喘息的患儿明显高于不伴喘息的患儿，且LTE4水平与外周血EOS%呈显著正相关，提示白三烯参与了MPP患儿喘息的发生过程，是引起气道炎症及气道高反应性的重要分子生物学途径之一。　　4.阿奇霉素联合白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的治疗方案优于常规的单用阿奇霉素治疗方案，能更好的控制MPP急性期症状，更有效的改善和恢复肺功能及降低气道高反应性，并能有效降低急性期后反应性气道疾病的发生。此结论尚需更大样本、随机、对照、多中心的研究来进一步证实，可望为MP感染急性期剧烈咳嗽和喘息提供更有效的治疗方法，并可望成为预防MP感染后反应性气道疾病以至哮喘发生的有效早期干预措施之一。