非小细胞肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,以其高发病率和高致死率严重威胁人类生命健康。在肺癌晚期,肿瘤细胞向肝脏、脑及骨等重要器官转移。据临床数据统计,90%肺癌患者最终死于肿瘤晚期转移。众多研究表明,肿瘤微环境在肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用,巨噬细胞作为肿瘤微环境的重要组成部分,可以促进肿瘤细胞的生长、存活、增殖、迁移、侵袭以及新生血管的形成,从而促进肿瘤细胞从原发位置向不同的靶器官进行转移。A1类清道夫受体（SR-A1）是主要表达于巨噬细胞上的一类重要模式识别受体,参与调控巨噬细胞迁移募集、炎症因子分泌等多种生物学功能。我们的前期研究发现,SR-A1基因缺失可促进巨噬细胞中基质金属蛋白酶9（MMP-9）等表达增加,从而加快肿瘤微血管新生及非小细胞肺癌生长。在此基础上,本研究利用基因敲除小鼠模型及细胞水平实验,进一步明确SR-A1在非小细胞肺癌转移过程中的作用,并初步探究了其中分子机制。首先,利用小鼠路易士肺癌细胞（LLC）在野生型（WT）及SR-A1基因敲除型（SR-A1 KO）小鼠上分别建立了肺癌实验性转移和自发性转移模型。研究结果发现,SR-A1 KO小鼠的肺癌转移病灶明显增多,其生存周期显著短于WT小鼠。在体肿瘤集落形成实验检测结果则表明,SR-A1主要影响了肿瘤细胞在转移灶处的侵袭、迁移和种植能力。此外,研究还发现相比WT小鼠,SR-A1 KO小鼠肺部肿瘤组织周围浸润的巨噬细胞数量明显增多。骨髓移植实验结果证实,骨髓源性细胞SR-A1对于肺癌的转移起到关键性调控作用。细胞共培养实验也表明,巨噬细胞SR-A1的缺失可有效促进肿瘤细胞在体内外的侵袭、迁移能力。进一步,通过基因芯片筛选及qPCR等实验检测发现,在SR-A1 KO小鼠肿瘤转移肺组织中,血清淀粉样蛋白1（SAA1）等急性炎症反应相关基因的表达水平显著高于WT小鼠。组织免疫荧光结果提示,肺组织中SAA1主要表达于肿瘤组织周围的巨噬细胞。体外细胞共培养实验及分子机制研究则表明,巨噬细胞上SR-A1的缺失主要通过MAPK及IkB途径激活NF?B转录因子活性,促进SAA1表达。为证实SAA1在肺癌转移中的作用,我们用体外合成并纯化的GST-SAA1蛋白处理LLC细胞,发现可有效促进肺癌细胞在体内外的侵袭转移能力。进一步,我们分别使用SiRNA抑制巨噬细胞SAA1表达或用自行制备的多克隆抗体拮抗SAA1功能,再将巨噬细胞和肺癌细胞共培养后,检测肺癌细胞的侵袭、迁移能力。体内外实验结果均证实,SAA1表达下降或功能抑制后,能够显著减缓SR-A1缺失引起的肺癌细胞侵袭迁移功能增强的效应,由此表明巨噬细胞SR-A1的缺失可能主要通过促进SAA1表达来影响肺癌细胞的转移。综上所述,我们的研究揭示,巨噬细胞上SR-A1缺失后NF-?B转录因子活性增强,SAA1等蛋白表达增加,一方面促进了肺癌细胞侵袭、迁移能力,另一方面导致巨噬细胞募集增加,从而加重小鼠的肺癌转移病变。本研究进一步阐明了肺癌转移发生的病理生理学机制,为临床防治非小细胞肺癌的转移提供了新的潜在干预靶点。