肝脏中脂质的异位沉积是代谢综合征发病的中心环节,与脂肪肝、2型糖尿病及并发症的发生相关。在肝脏中,固醇调节元件结合蛋白(Sterol Regulatory Element Binding Protein, SREBP)是一类关键的核转录因子,可直接激活其下游30多个参与脂肪酸,甘油三酯,胆固醇合成与摄取的基因表达,在脂代谢信号网络中起着重要的调控作用。大量研究显示,SREBP参与胰岛素信号通路的组成,同时在高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病及脂肪肝患者都高表达。靶向SREBP将会成为有效的治疗相关代谢性疾病的新策略。通过基于SRE (Sterol Regulatory Element)元件的荧光素酶报告基因筛选方法,我们发现了能够特异抑制SREBP转录活性新颖的结构小分子化合物ZJ001。ZJ001能够抑制promotor区含有SRE序列的荧光素酶的活性,当SRE序列的核苷酸发生突变时(C/A),这种抑制效应被阻断。ZJ001在体外处理能够下调SREBP及其靶基因的mRNA水平,并抑制胆固醇和脂肪酸的从头合成。ZJ001长期治疗饮食诱导的肥胖小鼠后,其体重增长变慢,净增长显著减少；白色脂肪组织重量显著减少。血浆中胆固醇的含量以及LDL/HDL的比例显著下降,减少了肥胖小鼠罹患动脉粥样硬化的风险；经ZJ001长期给药后肥胖小鼠的肝脏重量减少,胆固醇和甘油三酯含量降低,预示ZJ001在一定程度上能够改善脂肪肝。ZJ001还增强了肥胖小鼠的葡萄糖耐受能力,改善糖代谢紊乱。ZJ001慢性给药后下调了肥胖小鼠肝脏内SREBP及其下游靶基因的表达,然而脂氧化基因未发生变化,提示ZJ001主要通过抑制脂合成途径来起到降脂作用。在这里我们阐明了ZJ001的可能降脂作用机制：通过促进肝细胞的线粒体呼吸链解偶联减少ATP的合成来激活AMPK,后者抑制mTOR的活性,从而减少SREBP以及脂合成的相关基因的mRNA水平,进而降低细胞内脂肪酸及胆固醇的含量,并且ZJ001的降脂作用依赖于AMPK。经ZJ001慢性给药后肥胖小鼠肝脏中的AMPK和靶蛋白ACC的磷酸化水平增加,mTOR的磷酸化水平下降,从体内验证了ZJ001可能通过／AMPK/mTOR信号通路调节脂质的合成。综上所述,我们发现了新颖小分子化合物ZJ001能够通过AMPK/mTOR信号通路特异性地抑制SREBP的转录,并在体外及体内都取得较好的降脂效果,表明靶向SREBP在治疗代谢性疾病具有巨大的潜能。ZJ001可以作为治疗代谢综合症的先导化合物。