胃癌在全球范围内的发病率和死亡率一直居高不下,在癌症中死亡率排名第三,每年有超过95万的胃癌新患者被确诊,死亡数高达70万人。目前,胃癌治疗的难点在于临床上发现的患者通常已经是胃癌晚期状态,甚至出现转移,因而缺乏有效的治疗手段。研究胃癌发展的早期阶段,有助于我们更加全面地了解胃癌,是早期诊断和治疗的关键,可以大幅度降低胃癌的死亡率。肠型胃癌是经过一系列连续的癌前病变发展而来,这个连续过程为:正常胃黏膜（normal gastric mucosa）——慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis）——肠上皮化生（intestinal metaplasia,IM）——不典型增生（gastric epithelial dysplasia,GED）——肠型胃癌（intestinal type gastric cancer,GC）。肠上皮化生是胃癌发生发展过程中的早期事件,被认为是这一系列癌前级联中的第一个不可逆的关键点。目前,大规模的流行病学研究表明,肠上皮化生组织的出现可以使胃癌的患病风险提高6倍,但是,肠上皮化生提高胃癌患病风险的机制尚不清楚。前期研究表明,肠上皮化生已经出现高频微卫星不稳定的现象,说明该阶段基因复制修复系统存在一定的缺陷。本论文中,我们从全外显子组的角度,通过外显子测序,分析肠上皮化生的基因组特点,研究肠上皮化生组织细胞恶性转化的分子基础。本论文中,我们利用外显子组高通量测序,分析胃镜组织样品中肠上皮化生腺体的基因组变化,并与胃癌的基因组变动进行详细比较和分析。首先,通过外显子组的测序,我们发现在胃癌发生的早期,基因组不稳定性普遍存在。通过进一步分析,发现正常胃腺体和肠上皮化生腺体的基因突变模式相似,但是肠上皮化生阶段基因组不稳定性程度比正常胃腺体基因组不稳定性程度更高。另外,IM腺体中碱基突变模式和癌变胃组织中碱基突变方式也具有极高的相关性。其次,我们发现在肠上皮化生组织中,MUC家族的突变率相对较高,这可能和恶性胃癌的形成有很重要的作用,但是这些基因在细胞进一步恶性转化过程中的作用需要进一步研究。最后,我们发现胃癌相关driver gene的突变已经出现,但是频率较低,这可能预示着突变的driver gene的累积还不足以引起癌症的发生,但是可以引起胃癌发生过程中的早期事件——肠上皮化生。这些肠上皮化生可能在微环境的进一步选择下,将会促成细胞进一步恶性转化,很大程度上可能会引起癌症的发生。总之,通过外显子测序,本研究表明癌前肠上皮化生组织基因组不稳定,对癌症的预防有重要临床意义,有利于癌症的早期检出,降低胃癌死亡率。