血液恶性肿瘤广泛定义为一组由淋巴和血液组织组成的肿瘤,主要包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急慢性白血病和骨髓增生异常综合征。非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤是血液肿瘤发病率最高的两类疾病。非霍奇金淋巴瘤是一组异质性疾病的总称,在血液恶性肿瘤中的发病率居于第一位,在所有肿瘤中居于第七位;多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病,起源于骨髓中的浆细胞,发病率在血液肿瘤中居于第二位。NF-κB信号通路参与细胞存活、发育、增殖和凋亡等过程,在炎症、肿瘤和免疫性疾病等发生发展中发挥重要作用。NF-κB信号通路在非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤细胞中异常活化,并且与这两种肿瘤的恶性程度以及预后密切相关。近年来,在非霍奇金淋巴瘤的治疗上取得了很大进展,但不同亚型非霍奇金淋巴瘤的治疗效果差异依然很大。研究显示,在恶性淋巴瘤中靶向异常活化的NF-κB信号通路是一个很有前景的治疗策略。本论文中,我们研究发现11(13)-去氢腋生依瓦菊素(11(13)-dehydroivaxillin,DHI),一种从天名精属植物中分离得到的小分子化合物能够抑制非霍奇金淋巴瘤细胞增殖,并且也能诱导非霍奇金淋巴瘤细胞发生凋亡。DHI能抑制TNFα引起的IκBα降解、NF-κB入核以及NF-κB下游基因的表达。通过细胞热力学迁移实验,我们发现并证明DHI在非霍奇金淋巴瘤细胞中可以直接与IKKα/β相互结合。有趣的是,DHI也可以下调IKKα/β蛋白的表达。在非霍奇金淋巴瘤细胞中将IKKα/β敲低后可以抑制非霍奇金淋巴瘤细胞的增殖,同时还可以增强DHI对非霍奇金淋巴瘤细胞的增殖抑制效应。小鼠体内实验进一步发现,DHI能明显抑制非霍奇金淋巴瘤细胞皮下移植瘤的增殖。综合以上结果表明,DHI是一个新型的靶向结合IKKα/β的小分子化合物,其有望成为治疗非霍奇金淋巴瘤的先导化合物。多发性骨髓瘤是临床上治疗效果很差的恶性浆细胞病。NF-κB在多发性骨髓瘤细胞中异常活化,并对多发性骨髓瘤细胞的生长和增殖具有重要作用。硼替佐米作为NF-κB的抑制剂应用于临床以来,在治疗多发性骨髓瘤上已经取得了很好的疗效,但价格昂贵、治疗后容易引起复发和耐药。腺花素是一种容易从腺花香茶菜植物中提取的二萜类化合物,本论文研究显示,其具有较强的抑制多发性骨髓瘤细胞增殖及诱导细胞凋亡的效应。腺花素在多发性骨髓瘤细胞中能够靶向结合IKKβ并抑制其活性,进而抑制NF-κB的活化。据此,腺花素有望作为一种IKKβ抑制剂来发挥抗多发性骨髓瘤的效应,同时也为临床治疗多发性骨髓瘤提供了一种新的策略。