随着人类基因组计划的完成,以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代已经到来。蛋白质结构与功能关系的研究以及应用,是蛋白质组学研究的重要组成部分。蛋白质分子是生命活动中不可或缺的物质基础,在细胞活动和生命过程中扮演着非常重要的角色,而蛋白质与配体的相互作用和识别是蛋白质发挥其生物功能的重要途径之一,比如基因调控、信号传导、免疫反应等等都离不开蛋白质-配体的相互作用。因此,蛋白质受体与配体的相互作用研究对于生物调控机制的理解和细胞结构和功能的认识具有重要的意义,并为新药靶点的发现和药物设计提供理论基础。这也是为什么近些年来蛋白质与配体的相互作用和识别研究一直是生命科学领域研究的焦点和前沿。由于采用实验方法测定蛋白质复合物结构尚存在较大的困难,近年来,随着计算机处理能力的不断增强以及理论模拟方法的迅速发展和广泛应用,分子动力学模拟、分子对接和自由能计算等分子模拟方法已经成为研究蛋白质受体与配体相互作用机制及其动态过程的重要手段。分子模拟方法为从分子、亚基甚至原子层次上了解生命现象及揭示其本质规律提供了很好的手段,并可为实验结果提供有力的理论支持。随着分子模拟的理论完善及技术的进步,分子模拟方法正越来越多地被用于蛋白质结构-功能关系、蛋白质与配体的相互识别以及药物设计的研究工作当中。艾滋病的流行严重威胁着人类生命健康,目前各国均在针对艾滋病的药物研发方面投入大量资金。其中,人类免疫缺陷病毒(HIV)的整合酶与跨膜蛋白gp41被认为是研发抗HIV新药极具潜力的重要靶点。在HIV的生命周期中,整合酶负责把病毒DNA整合到宿主细胞DNA中,而跨膜蛋白gp41在病毒进入细胞过程中起着至关重要的作用。因此,针对整合酶与跨膜蛋白gp41抑制剂的研究对于抗HIV-1药物的发展具有重要意义。本文的研究内容分为两个部分:第一部分主要研究HIV-1整合酶与LEDGF/p75衍生小肽的结合模式,并研究了其抑制机理;第二部分研究融合抑制剂的构效关系,利用Topomer CoMFA构建了具有良好预测能力的预测模型。两部分工作具体内容如下:1. HIV-1整合酶与p75衍生小肽抑制剂结合模式及其抑制机理先用分子对接方法获得整合酶与LEDGF/p75衍生小肽的复合物结构(IN-peptide),再运用分子动力学模拟对复合物结构进行优化和修正。将IN-peptide与已解析的HIV整合酶与LEDGF/p75的晶体结构进行比较,发现它们的结合位点非常相似,在HIV整合酶与LEDGF/p75的晶体结构中起关键作用的残基Ala-128、Leu-102、Trp-132、Met-178与Ile-365等,对整合酶与衍生小肽的结合也有重要作用。同时还发现衍生小肽竞争性抑制p75蛋白结合到HIV整合酶二聚体表面,最终抑制整合酶与病毒DNA的结合。2.融合抑制剂的定量构效关系研究选用一系列抗HIV融合抑制剂,进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究,旨在研究这类抑制剂和受体(跨膜蛋白gp41)的结构-活性关系。从文献中选取了抑制剂小分子作为训练集,用Topomer CoMFA(Topomer Comparative Molecular Field Analysis)构建分子模型,通过数据统计分析,对Topomer CoMFA模型的预测能力进行评价与分析,得到了较好的Topomer CoMFA模型。本工作为今后分子结构优化,设计全新的化合物以及预测化合物活性提供了一定的指导和帮助。