【摘 要】
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研究背景:短QT综合征（short QT syndrome,SQTS）是一种以心电图中出现显著QT间期缩短为特征的遗传性心肌细胞离子通道病。SQTS易引起室性心律失常、晕厥,甚至心脏性猝死。SQTS的发生常伴随编码心肌细胞离子通道蛋白基因突变,虽然目前已明确的突变基因类型有KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D六种。但上述的基因也只能解释不到25%的SQ
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研究背景:短QT综合征（short QT syndrome,SQTS）是一种以心电图中出现显著QT间期缩短为特征的遗传性心肌细胞离子通道病。SQTS易引起室性心律失常、晕厥,甚至心脏性猝死。SQTS的发生常伴随编码心肌细胞离子通道蛋白基因突变,虽然目前已明确的突变基因类型有KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D六种。但上述的基因也只能解释不到25%的SQTS,大部分患者的突变机制仍有待明确。近期有研究显示编码Cl-/HCO3-交换体的SLC4A3基因缺陷可能影响心肌细胞动作电位复极化过程与SQTS相关。本团队也于2012年发现编码SCN5A基因R689H突变致钠通道功能缺陷可能引起心脏兴奋性和电传导速度降低、心室动作电位的缩短,导致QT间期短。本研究发现一名反复晕厥患者,经过严格的诊断为SQTS,基因测序发现存在SCN5A基因V1951L突变,钠通道基因突变是否是导致SQTS的病因还需进一步研究。SCN5A基因编码的Nav1.5蛋白是构成钠通道的重要组成蛋白,其表达数量与功能直接影响钠通道功能。MOG1是在酵母中发现的一种Ran结合蛋白,能在调控核蛋白的运输中发挥重要作用,广泛参与核质转运,微管装配,核装配等过程。研究显示MOG1能与Nav1.5结合,协助Nav1.5向细胞膜靶向转运,提高Nav1.5在细胞膜上表达。MOG1蛋白在SCN5A基因V1951L突变相关短QT综合征中作用尚不明确,能否发挥拯救作用还需要进一步研究。研究目的:本研究发现一名SQTS患者,排除其他导致短QT间期的获得性原因,对患者进行基因测序后,发现患者存在编码钠通道SCN5A基因V1951L突变。本研究将探究患者SQTS与V1951L基因突变的相关性及其相关机制,并通过共表达MOG1蛋白和抗心律失常药物的筛选,寻找治疗SCN5A基因突变致短QT综合征的有效治疗方式。研究方法:本研究前期发现一名反复晕厥患者,经过严格的诊断为SQTS,基因测序发现存在SCN5A基因V1951L突变。为研究SCN5A基因V1951L突变是否是导致短QT综合征的病因。我们构建了钠通道SCN5A基因V1951L位点突变质粒,转染HEK293细胞,使用Western-Blot技术检测Nav1.5蛋白在细胞膜上表达。利用全细胞膜片钳技术检测Nav1.5在细胞膜表面的表达数量和钠通道功能开放、关闭功能。通过共表达MOG1蛋白,探究突变组膜表面Nav1.5蛋白表达和通道功能能否得到拯救。使用抗心律失常药物胺碘酮灌洗细胞,探究药物对通道功能的影响。研究结果:（1）临床特征:先证者表现为反复心悸和晕厥,ECG提示QT=380ms,QTc=347 ms,I,a VL,II,III,a VF及V4,V6导联早期复极化改变。其父亲45岁,携带相同基因突变,存在心悸症状,但ECG正常。基因测序结果显示SCN5A基因第5851位核苷酸由G变为T（c.5851G>T）,从而导致Navl.5蛋白第1951位氨基酸由缬氨酸变成亮氨酸。（2）在全细胞膜片钳中,与WT组相比,V1951L组Nav1.5峰钠电流密度降低,晚钠电流密度降低。稳态激活曲线和稳态失活曲线无明显差异。（3）Western blot结果显示,V1951L组与WT相比细胞膜表面Nav1.5蛋白表达无明显差异。共表达MOG1后,WT组和V1951L组细胞膜上Nav1.5蛋白表达仍无明显差异。（4）共表达MOG1后,V1951L组峰钠电流密度和晚钠电流密度增大。稳态激活曲线和稳态失活曲线无明显变化。（5）经过入胺碘酮处理后发现,V1951L组晚钠电流密度增大。V1951L突变组稳态激活曲线向右偏移,稳态失活曲线向左偏移。结论:1、V1951L突变基因能降低细胞峰钠电流密度和晚钠电流密度,可能以此缩短QT间期,诱发短QT综合征。2、共表达MOG1能显著提高V1951L突变组峰钠电流密度和晚钠电流密度,对突变致钠通道功能缺陷具有拯救作用,是钠通道相关短QT综合征的潜在治疗方式。3、胺碘酮使V1951L突变组晚钠电流密度增加,对突变致钠通道功能缺陷具有部分拯救作用,并且通过降低钠窗电流电压范围,可能降低心律失常发生率。
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