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背景：甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性神经内分泌肿瘤。在所有甲状腺癌中MTC发生率可高达可达8%。然而由甲状腺髓样癌所致死亡的比率在所有甲状腺癌所致死亡中约占13.4%。目前甲状腺髓样癌的有效治疗方式在于早期诊断后的手术治疗。由于甲状腺髓样癌具有易早期转移的特性，且辅助性放射碘治疗对MTC作用甚微，手术治疗并不能为大部分MTC患者争取良好的生存率，远处转移成为MTC致死的主要原因。因此需要探寻新的治疗方法，改善患者症状，并提高预后。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）能够选择性的诱导肿瘤细胞凋亡，对正常细胞无杀伤作用，为肿瘤治疗提供了广阔的前景。但随着对其研究的深入，发现多数癌细胞对TRAIL具有一定的抵抗性。克服TRAIL抵抗性成为其在癌症治疗中的重要课题。近年来研究表明，环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）在甲状腺髓样癌中异常高表达，对甲状腺髓样癌的发生、发展具有重要作用。COX-2抑制剂塞来昔布与其他化疗药物合用能够改善肿瘤细胞对化疗药物的抵抗性，增强肿瘤细胞的凋亡，因此在甲状腺髓样癌中探讨塞来昔布对TRAIL增敏作用具有重要意义。目的：观察塞来昔布对TRAIL诱导甲状腺髓样癌TT细胞凋亡的促进作用并初步探讨其机制。方法：MTT法检测TRAIL、塞来昔布及联合用药对TT细胞增殖的抑制作用。PI单染法检测药物对细胞周期的阻滞作用。DNAladder检测细胞凋亡的发生，Hochest33258染色检测药物诱导TT凋亡的形态学改变，Annexin V/PI双染流式检测塞来昔布对TRAIL诱导TT细胞凋亡的促进作用。Real-time PCR检测DR4、DR5、c-FLIP基因的表达水平。Western blot检测细胞cyclingA、Cdk2、DR4、DR5、c-FLIP及caspase-8蛋白的表达水平。结果：1）、低浓度TRAIL对TT细胞增殖抑制作用很弱，当其浓度高达2000ng/ml时，对TT细胞72小时增殖抑制率为15.77±1.42%，TT细胞对TRAIL不敏感；celecoxib对TT细胞的抑制成时间浓度依赖性。而50uM celecoxib与1000ng/ml TRAIL联合用药对TT细胞的24、48h增值抑制率分别为为(27.3±1.89%、47.54±1.34%)明显高于单用celecoxib（13.40±2.40%、24.49±1.57%）及TRAIL（2.15±1.12%、7.75±3.84%）对TT细胞的抑制率之和，P<0.01，差异有统计学意义。2）、celecoxib组及联合用药组处理TT细胞48h，其G0/G1期细胞分布比率为(82.82±0.38%)及(81.76±0.64%)明显高于control组(72.35±0.51%)和单用TRAIL组(72.08±0.74%)，P<0.05，差异有统计学意义。细胞周期相关蛋白cdk2及cycling A在celecoxib组及联合用药组表达明显降低，而在control组及TRAIL组未见明显改变。3）、联合用药组DNA片段化程度明显高于TRAIL组及celecoxib组；且联合用药组细胞核固缩及碎裂程度远高于TRAIL组及celecoxib组。合用药组细胞凋亡率为31.92±1.35%高于单用TRAIL(6.32±0.83%)及celecoxib(15.29±2.15%)之和，P<0.01，差异有统计学意义。4）、联合用药组caspase-8裂解活化程度明显高于TRAIL及celecoxib组；联合用药组及celecoxib组DR5的mRNA相对表达水平明面高于TRAIL及control组(P<0.05)，与DR5蛋白表达相一致，而各组DR4表达水平未见明显差异。celecoxib组及联合组c-FLIP mRNA的表达与control组及TRAIL组比较明显下调(P>0.05)，这与c-FLIP蛋白表达改变相一致。而celecoxib处理组及联合应用组均明显可见RIP表达的下调。结论：1、甲状腺髓样癌TT细胞对TRAIL不敏感，TRAIL联合塞来昔布能够逆转TT细胞对TRAIL的抵抗性。2、塞来昔布通过降解cycling A及Cdk2阻滞TT细胞于G0/G1期，促进TRAIL对TT细胞的杀伤作用。3、塞来昔布可以上调DR5、下调c-FLIP的表达，促进caspase-8的活化，增强TRAIL对TT细胞的凋亡诱导作用。