一研究背景华法林是目前临床上应用历史最为久远的口服抗凝药,广泛应用于多种血栓栓塞性疾病的抗凝治疗,主要包括肺栓塞和深静脉血栓形成等血栓性疾病,以及瓣膜性心脏病、心脏瓣膜置换术后、心房颤动等疾病血栓栓塞的预防。但华法林临床用药过中存在治疗窗狭窄、用药个体差异大、影响因素多、需频繁抽血化验等问题,如何安全、快速地达到稳定剂量一直是抗凝研究的热点。随着华法林药物基因组学研究的进展,为了实现个体化用药,减少不良反应的发生,越来越多的研究者投入到华法林稳定剂量预测模型研究中,目前已经发表了多种预测模型。这些模型纳入的变量包括遗传学信息和非遗传学信息(主要有性别、年龄、身高、体重、种族及合并用药等)两大类,可以解释约40%-70%左右的华法林剂量差异原因。维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(VKORC1)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)基因多态性是影响华法林稳定剂量的主要遗传因素。目前针对中国人的华法林预测模型研究较少,且样本量偏小,多未经大规模验证。卫生部心血管药物临床研究重点实验室、中国医学科学院阜外心血管病医院临床药理中心已建立了中国人的华法林稳定剂量预测模型(阜华模型2),并进行了初步验证。本研究是阜华模型2在中国心脏瓣膜置换术后患者中的预测准确性研究。二研究目的1.在阜外心血管病医院人工瓣膜置换术后患者中,比较“阜华模型2”预测剂量与实际华法林日均稳定剂量的差别,验证模型的准确性。2.在阜外心血管病医院人工瓣膜置换术后患者中,比较“阜华模型2”与其他已发表的国内外华法林剂量预测模型的预测准确性。三研究方法随机入选2014年9月-2015年9月在阜外心血管病医院心外科住院进行人工瓣膜置换术患者,术后服用华法林药物达到稳定剂量,坚持服用华法林药物治疗至少2个月以上的中国汉族人群。计算使用“阜华模型2”预测华法林稳定剂量,与患者实际每日剂量比较,验证“阜华模型2”的准确性；利用Pubmed,Medline,Embase数据库检索2004年后发表的华法林剂量预测模型,采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比等指标比较各模型预测准确性。本研究已在Clinicaltrials.gov试验注册网站进行注册(NCT01855737)。四研究结果研究入组1234例受试者,入选者均已达到华法林稳定剂量,其中男性613例(48.6%),女性621例(49.2%),平均年龄53.9±11.379岁。华法林日均稳定剂量为3.17±1.24 mg/d本研究结果显示：在本研究人群中携带VKORC1-1639AA、GA、GG基因型的患者分别有83.31%、15.64%和1.05%例。研究人群中有8.76%的患者携带CYP2C9*3变异基因。携带CYP4F2 CC、CT和TT患者分别有54.05%、37.76%和8.18%例。以上结果与其他已发表文献中中国人群频率分布一致。VKORC1和CYP2C9基因多态性是影响我国心脏瓣膜置换术后患者华法林日均稳定剂量的主要因素,且VKORC1基因多态性的影响程度大于CYP2C9基因多态性。在不考虑CYP2C9基因多态性影响的情况下,携带至少一个VKORC1-1639G突变基因的患者,其华法林日均稳定剂量比不携带G等位基因的VKORC1-1639AA患者增加82.7%；而在不考虑VKORC1基因多态性影响的情况下,携带至少一个CYP2C9*3变异基因的患者,华法林日均稳定剂量比野生型CYP2C9*1/*1基因型的患者降低28%。本研究共纳入13个已发表华法林稳定剂量预测模型,预测值减去实际值的均值(MAE)绝对值最低的是IWPC、Ohno和阜华模型2,MAE值分别是0.06 mg/d、0.07 mg/d和0.13 mg/d,提示这些模型计算的预测稳定剂量与患者实际稳定剂量最接近。理想预测百分比最高的是阜华模型2、Gage、Huang、IWPC和Ohno模型,分别为61.02%、59.56%、59.56%、57.86%和57.46%。大部分入选的华法林预测模型的低估预测百分比都小于其高估预测百分比,说明这些模型更易过高预测患者用药剂量。五研究结论(1)“阜华模型2”的预测剂量与华法林实际剂量相近,有较好的预测价值。(2)与其他模型相比,“阜华模型2”对中国心脏瓣膜置换术后患者的华法林日均稳定剂量具有有较好的临床应用价值。一、研究背景心率是治疗慢性稳定型心绞痛的一个重要靶点,p-受体阻滞剂主要通过减慢心率,降低心肌耗氧,从而控制心绞痛发作。但抗心绞痛药物如p-受体阻滞剂在降低心率的同时影响房室传导等不良反应,且有潜在的诱发哮喘的作用。伊伐布雷定是一种新型药物,它是第一个单纯减慢心率的药物,选择性强,特异性作用与窦房结If通道。研究显示,伊伐布雷定(2.5、5或10mg)可产生剂量依赖性的减慢心率作用,并能有效改善运动耐量。研究证实,伊伐布雷定可产生与阿替洛尔和氨氯地平相当的抗心绞痛疗效,欧洲药品管理局(EMEA)已经批准伊伐布雷定在欧洲国家上市,用于治疗伴有正常窦性心律、对p受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定性心绞痛。目前伊伐布雷定原研药还未进入我国,国产药物由国内药厂自行合成生产,但尚未获得批准。国产药物可大幅降低药物成本,从经济角度为患者提供了更多的选择。本研究是伊伐布雷定在中国上市的注册研究,评价盐酸伊伐布雷定的有效性和安全性是否非劣效于阿替洛尔。二、研究目的评价慢性稳定型心绞痛患者使用盐酸伊伐布雷定片5 mg～7.5 mg bid与阿替洛尔125 mg～25 mg bid的有效性及安全性。三、研究方法本研究为多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照试验(2009年10月～2012年7月)。研究入选症状明显的慢性稳定型心绞痛且运动平板试验(ETT)阳性患者,跟进电脑生成的随机号分配到伊伐布雷定组(5 mg BID)和阿替洛尔组(12.5 mgBID)。服药4周后,根据ETT结果和心率情况维持原剂量或加量(伊伐布雷定组7.5mg BID;阿替洛尔组25mg BID),并继续服药8周。四、研究结果本研究实际共有332例受试者纳入最终统计分析,其中伊伐布雷定组166例；阿替洛尔组166例。在全分析集(FAS集)中,试验第4周末伊伐布雷定组ETT总运动持续时间(TED)较用药前延长了54.3±120.1 s,阿替洛尔组58.8±114.7 s(P>0.05)；服药12后,伊伐布雷定组TED改善了84.1±130.5s,阿替洛尔组77.8±126.6 s(95%CI：-21.4～34.1s,非劣效检验p=0.0011)。FAS集与符合方案集(PPS集),分析结论一致(95%CI：-31.4～33.0 s,非劣效检验p=0.0131)。两组比较ETT检查ST段压低至0.1mv时间(TST)未见明显差异。12周末最大心率、心率收缩压乘积(RPP)与入组时相比变化明显,但两组间比较无差异。心绞痛发作次数和服用硝酸酯类药物的次数均有减少(p>0.05)。两组静息心率和运动中最大心率均有降低。两组间不良事件发生率无明显差异,伊伐布雷定组发生不良事件66例,阿替洛尔组73例(p>0.05)。伊伐布雷定组有9例(5.42%)患者发生光幻视/视觉-闪光(p=0.0035)。实验过程中阿替洛尔组有1例(0.6%)中度的支气管痉挛发生。伊伐布雷定对血压和QTc无明显影响。五研究结论：本研究结果显示,新型药物盐酸伊伐布雷定片可有效治疗慢性稳定型心绞痛,不良反应发生率低,其疗效和安全性非劣效于对照药物β-受体阻滞剂阿替洛尔。六临床研究注册本研究经阜外心血管病医院及各研究中心伦理委员会批准,并已在AnzCTR.org.au试验注册网站进行注册(ACTRN12613000354785)。