论文部分内容阅读
研究背景脑卒中是脑血管疾病（Cerebrovascular Disease,CVD）的主要临床类型,是由脑血液循环障碍引起的、发病急骤且进展迅速的一组器质性脑损伤导致的脑功能损害。脑卒中可分为缺血性卒中（Cerebral Ischemic Stroke,CIS）和出血性卒中（Cerebral Hemorrhagic Stroke,CHS）两大类,其中CIS所占的比例高达4/5,是最常见的脑卒中类型。近年来,随着世界经济的飞速发展,人们的生活水平日趋提高,膳食营养日渐改善,同时生活节奏逐渐加快,脑卒中在中老年人群甚至青年人群中的发病率和死亡率也大幅度增加,成为危害人体健康及生命财产安全的主要疾病,而CIS作为CVD的主要类型,有着预后差、伤残重及致死率高的特征。脑血管狭窄是导致CIS的重要发病基础,与西方人群的颅外动脉狭窄为主不同,东方人群中颅内动脉狭窄,尤其是大脑中动脉（Middle Cerebral Artery,MCA）狭窄更为常见。脑动脉狭窄后,可通过新生、重塑以及转化成熟的方式建立起旁路血管吻合网络,即脑侧支循环,向脑组织缺血区域代偿供血。良好的脑侧支循环可以增加缺血区血流灌注、改善预后、降低死亡率及出血风险,与CIS的发生、发展及治疗关系密切。因此,及早评估脑侧支循环状况对指导后续临床诊疗以及预测患者功能预后意义重大。目前用于临床的脑侧支循环评估方法,如全脑血管造影术（DSA）、磁共振血管造影（MRA）、CT血管造影（CTA）等,存在着价格昂贵、分辨率低或操作复杂等缺点,限制了其临床应用。因而,临床上迫切需要能简便、廉价以及特异性评估脑侧支循环状态的生物学标记物。音猬因子（Sonic hedgehog,SHH）是一种调节蛋白,广泛存在于各组织和器官中,近年来研究发现,它在血管再生过程中发挥重要作用。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前国内外研究最为广泛的促血管生长因子,具有强大的促血管生成作用。既往已有动物模型实验证实,SHH及VEGF与脑卒中后侧支血管的形成密切相关。因此,我们推测,SHH及VEGF与脑梗死患者侧支循环的建立也可能存在一定的关系,有望成为预测脑侧支循环建立程度的生物学指标。然而,据我们了解,目前尚未见有关体内SHH及VEGF水平变化影响急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke,AIS）患者侧支循环形成方面的文献报道。针对以上状况,结合我们多年前期研究成果,我们设计了该研究。目的通过DSA检查明确症状性MCA狭窄患者脑侧支循环的代偿方式及开放程度,探讨体内血清SHH及VEGF表达水平对脑侧支循环建立的影响,并分析影响脑侧支循环建立的潜在危险因素,以期为临床探索脑侧支循环评估的生物学标志物提供理论参考。方法本研究是一项单中心队列研究,为“急性缺血性脑血管病侧支循环的评估与预后研究（COLLATERAL）”项目分支课题。患者来源于2015年1月～2018年1月于聊城市人民医院神经内科住院及COLLATERAL项目中经DSA证实为单侧大脑中动脉M1段（MCA-M1）重度狭窄（狭窄率≥70%）或闭塞（狭窄率=100%）的AIS病人,共纳入患者268例（其中男189例,女79例）,根据ASITN/SIR分级系统评价DSA所示的侧支循环建立情况分为侧支循环不良和侧支循环良好组,定义0～1级为侧支循环不良,2～4级为侧支循环良好。收集患者基线临床资料,包括年龄、性别及高血压、糖尿病、冠心病、吸烟、饮酒史等,于入院次日清晨采集患者空腹静脉血,采取酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清SHH、VEGF水平,对患者的超敏C-反应蛋白（Hs-CRP）、血沉（ESR）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和同型半胱氨酸（Hcy）等常规项目进行检测,同时对脑侧支循环建立的相关潜在危险因素进行统计学分析处理。结果（1）纳入研究的268例患者中,男性189例,女性79例,平均年龄（64.83±5.62）岁。其中,MCA-M1重度狭窄者161例,114例出现了侧支代偿;闭塞者107例,94例出现了侧支代偿,二者之间差异有统计学意义（P=0.001）。共出现侧支血管292条,包括大脑前、后动脉软膜支212条（72.6%）,新生血管44条（15.1%）,前、后交通动脉20条（6.8%）,颈外动脉侧支血管8条（2.7%）,颞浅动脉4条（1.4%）,胼周动脉4条（1.4%）。侧支循环良好组152例（67.7%）,侧支循环不良组116例（42.3%）。（2）两组患者性别、年龄、冠心病、吸烟、饮酒、ESR、TC、TG、HDL-C、Hs-CRP以及Hcy等临床基线资料比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。侧支循环不良组患者高血压病、糖尿病患病率及血清LDL-C水平均高于支循环良好组,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）与侧支循环不良组比较,侧支循环良好组血清SHH、VEGF水平升高,差异有统计学意义（P<0.01）。Pearson相关分析显示,血清SHH与VEGF水平呈正相关（r=0.758,P<0.01）。（4）将高血压病、糖尿病、LDL-C、SHH和VEGF等因素作为自变量,将侧支循环分级作为因变量进行逐步logistic回归分析,统计结果表明:侧支循环的建立与糖尿病（OR=3.094,95%CI:1.321～7.245,P=0.009）、血清SHH水平（OR=0.310,95%CI:0.117～0.819,P=0.018）及VEGF水平（OR=0.361,95%CI:0.147～0.887,P=0.026）明显相关,糖尿病为脑侧支循环建立的独立危险因素,血清SHH及VEGF水平为脑侧支循环建立的独立保护因素。结论（1）MCA-M1重度狭窄或闭塞的AIS患者中,大多数机体能建立起侧支循环代偿,且起主要作用的代偿方式为软脑膜侧支;（2）血清SHH及VEGF水平与脑侧支循环的形成密切相关,二者的表达水平之间存在正相关性,且二者有望成为临床评估脑侧支循环代偿情况的相关生物学标志物;（3）高血压病、糖尿病及高LDL-C水平可能与侧支循环形成不良有关,并发糖尿病是侧支循环建立的独立危险因素,血清SHH及VEGF水平是其独立保护因素。