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研究背景:食管癌是由食管上皮细胞异常增生所致的一种全球高发恶性肿瘤,可分为食管鳞状细胞癌和腺癌两种主要的病理亚型。前者主要分布于东南亚,也是我国食管癌的主要类型。由于食管癌患者早期多没有明显的临床症状,当出现典型临床症状再就诊时已属于疾病的中晚期,伴随着较低的治愈率和较高的死亡率。近年来的研究发现小分子miRNA可通过调控基因的表达在许多疾病的发生发展中发挥重要作用。本研究拟应用miRNA表达谱数据,结合生物信息数据挖掘算法和患者的临床资料,建立食管鳞癌诊断与预测的模型,进而辅助临床医生进行早期诊断和个体化干预。方法:通过公共资源Gene Expression Omnibus和The Cancer Genome Atlas数据库,检索收集了两个食管鳞癌miRNA表达谱数据集合(GSE55856-216例样本和TCGA-108例样本)和相关的临床信息。利用差异分析和随机森林算法的特性筛选得到最佳miRNA特征子集。然后,通过逻辑回归、随机森林、支持向量机和K-近邻算法建立相应的模型。并基于准确率、敏感性、特异度和ROC曲线等参数,比较了4种模型的分类预测效果。再使用靶基因预测、miRNAs-mRNAs调控网络、功能富集和生存分析等生物信息学分析方法,研究最优模型中特征miRNA集合的生物学意义。结果:通过食管鳞癌组织与食管正常组织miRNAs表达谱的比较分析,本研究发现在两个数据集中共有101个差异表达的miRNAs。其中,hsa-miR-93、hsa-miR-503、hsa-miR-23a、hsa-miR-493、hsa-miR-375、has-miR-99a和hsa-miR-195七个miRNAs组成了最佳特征子集。结合逻辑回归算法和L1正则化策略,进一步优化了这最佳特征子集,建立了只含五个miRNAs(hsa-miR-93、hsa-miR-503、hsa-miR-375、hsa-miR-195和hsa-miR-493)的分类器,其模型表达式为Logit P=(0.102*hsa-miR-93表达值)+(0.742*hsa-miR-503表达值)-(0.278*hsa-miR-375表达值)-(0.384*hsa-miR-195表达值)+(0.3*hsa-miR-493表达值)。该预测模型在两个验证集合中的准确率分别为98.46%和96.29%,其AUC则分别高达0.998和0.983,而敏感性和特异度也均高于0.95,是预测的四种模型中具有最优性能的分类器。针对模型中的五个特征miRNAs,经miRTarbase数据库和靶基因差异表达分析共发现446个靶向调控基因,并以此构建了食管鳞癌相关的miRNAs-mRNAs调控网络。功能富集分析显示该网络中的靶基因参与了转录调节、细胞增殖的正向调控、细胞分裂、基因表达的正向调控等细胞功能相关的调控过程,以及参与了癌症信号通路、Hippo信号通路、细胞周期、p53信号通路、Wnt信号通路等与疾病相关的信号通路调控。特别是生存分析显示当五个miRNA的表达值按照预测模型作为组合因子使用时,其高表达指示着食管鳞癌患者有着更长的生存时间,因而可作为新的疾病预后的分子标志物。结论:基于hsa-miR-93、hsa-miR-503、hsa-miR-375、hsa-miR-195和hsa-miR-493五个miRNAs建立的诊断预测模型,能够准确地分类食管鳞癌样本与正常食管样本,并且能够较清晰地提示食管鳞癌患者的预后,可能可以作为辅助诊断和治疗干预的分子靶标。