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目的：抑郁症是全世界广泛存存的影响人类身心健康的情绪障碍性疾病,发病率高达17%,是致残的重要原因。近期人们发现氯胺酮作为一种非选择性N-methyl-D-aspartate (NMDA)受体阻断剂,治疗抑郁症可在2小时内快速起效,效果长达1周,且对难治性抑郁也有效果。尽管其抗抑郁机制尚未完全明确,但已有文献证明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(mammalian target of rapamycin, mTOR)可能在其中发挥了一定的作用。同时,近期有实验证实,糖原合成激酶3(glycogen synthesis kinase-3, GSK-3)对于氯胺酮发挥快速抗抑郁作用也是必需的,然而GSK-3到底在氯胺酮抗抑郁机制中发挥何种作用尚不明确。因此,本研究的主要目的是观察GSK-3在氯胺酮活化InTOR通路中发挥何种作用,以期进一步揭示氯胺酮快速抗抑郁的具体机制,为研究新型抗抑郁药提供新的思路和靶点。方法：将30只Wistar大鼠分为5组,每组6只：Vehicle+Vehicle(V组)、Vehicle+氯胺酮组(K组)、PI3K/Akt抑制剂LY294002+氯胺酮组(L组)、mTOR抑制剂雷帕霉素+氯胺酮组(R组)、S6K抑制剂PF4708671+氯胺酮组(P组),测定大鼠前额皮层p-GSK-3β、p-mTOR和p-p70S6K表达水平。结果：与V组相比,K组大鼠不动时间减少(p<0.05)；与K组相比,L组、R组和P组不动时间显著增加(尸<0.05)。与V组相比,K组p-GSK3β表达水平增加；与K组相比,L组p-GSK3β水平降低(尸<0.05),R组和P组无明显变化(尸>0.05)。与V组相比,K组p-mTOR及p-p70S6K显著增加(尸<0.05)；与K组相比,L组p-mTOR及p-p70S6K含量显著降低(尸<0.05),R组p-p70S6K含量降低(尸<0.05)。结论：小剂量氯胺酮可能通过激活PI3K/Akt来磷酸化GSK-3,继而通过某种机制活化mTOI及其下游因子,开启突触蛋白的转录,最终发挥抗抑郁作用。