随着人们生活水平的改善，肥胖已经成为一种全球性流行病。肥胖本身不是病，但由肥胖引起的包括2型糖尿病、冠心病、高血压、癌症等以及因体态引起的心理问题对健康构成了很大威胁。良好的饮食习惯和积极参加运动能在一定程度上减少肥胖，研制抑制肥胖的药物也是当务之急。到目前为止，西布曲明、利莫那班等治疗肥胖的药物由于严重的中枢副作用退市，市场上仅存的奥利司他疗效不显著且有胃肠道副作用，因此研发高效、副作用小、临床耐受性好的新型减肥药物具有重大意义。
　　研究证实，大麻素(CB)1型受体的内源性配体对食物摄取和能量消耗有双重调节作用。大麻素受体是一种包含7个跨膜区域的G蛋白偶联受体，可分为CB1和CB2两个亚型。其中CB1受体主要表达于中枢神经系统，在肺、肝脏以及肾脏等外周组织中也有表达，中枢CB1受体主要与抑制食欲、减少摄食有关，而外周CB1受体主要与调节体内能量代谢、减轻体重有关。CB2受体主要分布于免疫组织和细胞，在中枢神经系统中仅有少量表达，主要参与免疫调节作用并与神经退行性病变有关。
　　1994年法国赛诺菲合成实验室率先研制成功第一个选择性作用于CB1受体的拮抗剂利莫那班，它对CB1受体的亲和力是CB2受体的1000多倍，实验数据表明利莫那班有很好的减肥效果。但是由于其临床应用中的中枢副作用，如抑郁、自杀倾向等，利莫那班于2008年退出市场，作用于中枢CB1受体的拮抗剂的研究也相应的终止，但CB1受体作为抗肥胖药靶点的地位不容置疑。新型CB1抑制剂设计的关键是找到合理可行的方法克服其中枢副作用的弊端，研发具有外周选择性的高效CB1受体拮抗剂成为当今抗肥胖研究的新趋势。TM38837是新一代外周选择性CB1受体拮抗剂，临床前研究表明其血脑屏障渗透率低，中枢副作用小，因此新型外周选择性CB1受体拮抗剂的研究很有潜力，有重大开发价值。
　　根据初步建立的构效关系以及化合物结构与药代动力学性质之间的关系，本文以CB1受体拮抗剂TM38837和利莫那班结构类似物为先导化合物，分析了两类拮抗剂的结构相似性，分别对TM38837和4-甲基-1H-二芳基吡唑类的3位进行结构修饰，设计了包括两种结构类型的新化合物，以期获得高亲和力和外周选择性的CB1受体拮抗剂。
　　本文共合成了25个目标化合物，并采用1H-NMR,MS方法对结构进行了确证。
　　生物活性评价是采用EGFP-CB1_U2OS细胞模型对合成的新化合物进行了筛选。初步筛选结果表明:对TM38837改造得到的第一类化合物抑制活性较低，第二类化合物普遍比第一类化合物抑制活性好，其中BSH-5-10、BSH-5-14和BSH-5-29在1μM时抑制活性与利莫那班相当。
　　通过对化合物结构和生物活性评价结果分析，初步讨论了大麻素1受体拮抗剂的构效关系。两类目标化合物活性的差异表明吡唑环5位结构对化合物活性有重要影响。TM38837吡唑环5位引进了极性基团可能对化合物外周选择性有有帮助，但对活性影响也较大。活性较好的三个化合物的吡唑环3位都含有苯环且苯环和脲基之间有烷基连接，可能与增加吡唑环3位取代基长度能提高亲和力和活性有关。