第一部分　　 磷酸化的tau蛋白对细胞周期的作用及其机制　　 成熟的神经元是终末分化细胞，被认为是处于静止状态即G0期，不进入细胞周期，然而越来越多的证据表明阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）患者脑内的神经元重新进入了细胞周期，表现为各种细胞周期相关蛋白的上调。AD主要的细胞内病理改变——神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)的主要蛋白组成是过度磷酸化的微管相关蛋白tau，由于AD患者脑中含有NFT的神经元存在细胞周期调控因子的异常表达与激活，AD患者脑中cyclinD1水平的异常增高伴随tau蛋白的过度磷酸化以及NFT的形成而出现，因此tau蛋白过度磷酸化可能在AD神经元重新进入细胞周期中起重要作用。本实验在HEK293细胞中探讨tau蛋白对于细胞周期影响的机制。结果显示：（1）过度表达tau蛋白引起重新进入细胞周期的HEK293细胞S期的迟滞。（2）过度表达tau蛋白引起S期的标志蛋白cyclin A的蛋白水平下降；（3）tau蛋白通过对cyclin A转录水平的调节减少其蛋白水平的表达；（4）tau蛋白对于细胞周期的影响与其相对增高的磷酸化水平有关：稳定过度表达tau蛋白的HEK293/tau细胞，给予细胞周期阻滞剂aphidicolin后撤药，与对照组相比，tau蛋白在Ser214、Ser262、Ser396、Ser404位点的磷酸化水平明显增高；HEK293/tau细胞预先给予磷酸酯酶抑制剂冈田酸（okadaic acid，OA）处理，诱导tau蛋白的过度磷酸化，再给予aphidicolin后撤药，与对照相比，S期进一步阻滞，cyclin A表达进一步减少。上述研究结果提示：过度磷酸化的tau蛋白通过减少cyclin A的表达引起重新进入细胞周期的HEK293细胞S期的迟滞，其机制可能与，磷酸化的tau蛋白与视网膜母细胞瘤抑制蛋白（retinoblastoma tumor suppressor protein，RB）竞争性结合细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶5（cyclin-dependent kinase 5，CDK5），使CDK5不能磷酸化RB，RB被激活而减少cyclin A的mRNA及蛋白表达有关。　　 第二部分乙酰左旋肉毒碱减轻冈田酸引起的大鼠tau蛋白过度磷酸化和空间记忆障碍　　 Tau蛋白的过度磷酸化和记忆障碍是阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）特征性的改变。蛋白磷酸酯酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）在AD样损伤中扮演着重要的角色。通过大鼠海马注射冈田酸可以抑制PP2A的活性导致tau蛋白的过度磷酸化和空间记忆障碍。在本实验中，我们用此动物模型在大鼠水平检测乙酰左旋肉毒碱（acetyl-L-carnitine，ALCAR）对记忆保持、tau蛋白磷酸化以及氧化应激的作用。我们研究发现：大鼠每天给予50毫克的ALCAR口服两个星期，可以明显改善OA诱导的大鼠空间记忆障碍。ALCAR可以减轻tau蛋白的多个位点的磷酸化水平，并可以逆转OA导致的PP2A的抑制和氧化应激。我们的研究第一次在体内证明ALCAR可以减轻大鼠AD样的PP2A抑制、tau蛋白过度磷酸化，以及空间记忆障碍。这提示ALCAR可以成为AD潜在的治疗药物。