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1.研究背景: 子痫前期(pre-eclampsia PE)是妊娠期特有疾病，是导致孕产妇死亡的主要原因之一。有关PE病因的假说很多，但具体机制还未被完全阐明，如何预防和治疗PE是产科医生面临的难题。单核苷酸多态性(SNP)与PE的关系存在地域和种族的差异。目前已知RGS2基因(The regulator of G protein signaling2 gene)可以对部分血管收缩剂进行负性调节，从而降低血压。血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和精氨酸加压素(AVP)作为缩血管活性物质，前者与G蛋白偶联受体血管紧张素Ⅰ型受体(angiotensin type1 receptor，ATIR)结合后对血压进行调节。而RGS2对血压的负性调节作用可能是通过减弱G蛋白介导的AngⅡ信号转导来实现的。和肽素(copeptin，CPT)是含有39个氨基酸的糖肽，是AVP生成与释放时的附带产品，两者主要由AVP前体分泌，等摩尔释放，被认为是很好的AVP替代品。CPT性质稳定，目前已经用于许多疾病的研究。 2.研究目的和意义: 本文目的是对RGS2基因部分位点和肾素血管紧张素系统(RAS)的SNP进行检测，以期发现其与中国汉族人群PE的相关性;同时，探讨血浆中RGS2蛋白、和肽素、AVP、AngⅡ、AT1R、sFlt-1各物质在PE发病中的作用;为PE的预测和治疗提供帮助。从而降低PE的发病率，减少孕产妇及新生儿的死亡率。 3.研究方法: 3.1.收集2015年3月-2016年9月在深圳市妇幼保健院住院分娩的PE患者132例为病例组(PE组)，选择同期妊娠分娩的正常妊娠孕妇158例为对照组(NT组)，采用SNaPshot技术对两组间的母体外周血进行基因测序。分析两组间临床资料的差异，用累积模型(Additive)、显性模型(Dominant)及隐性模型(Recessive)对各位点的不同基因型与PE的相关性进行比较。 3.2.选50例PE患者为PE组（分合并FGR组17例，非FGR组33例两个亚组），选40例健康孕妇为NT组，采用ELISA法检测各组血浆RGS2蛋白、AngⅡ及AT1R浓度，比较其差异。 3.3.选出39例PE组患者为病例组（分E-PE组12例，L-PE组27例），新增11例妊娠期高血压患者为HT组，另选与L-PE组、E-PE孕龄相符的对照组60例（L-NT组40例，E-NT组20例），采用ELISA法检测各组孕妇血清中和肽素、sFlt-1、AVP水平差异，了解其与疾病严重程度的关系。 4.结果: 4.1.RGS2基因8个位点及部分RAS中4个位点的snps在PE组与NT组间的比较 4.1.1.与年龄＜35岁的孕妇相比，年龄≥35岁的高龄妊娠妇女发生子痫前期的OR=3.88，95％CI=(1.49-10.11)，P=0.006，调整BMI后的OR=3.54，95％CI=(1.32-9.55)，P=0.012，差异有统计学意义;与BMI＜24的孕妇相比，24≤BMI＜27的孕妇发生PE的OR=2.28，95％CI=(1.23-4.25)，P=0.009，调整年龄后的OR=1.97,95％CI=(1.03-3.75)，P=0.039，差异有统计学意义;当BMI≥27时，发生PE的风险为OR=3.68,95％CI=(1.12-12.10)，P=0.032，调整年龄后的OR=3.85,95％CI=(1.15-12.89)，P=0.029，差异有统计学意义。 4.1.2.PE组RGS2基因rs4606位点CG和GG基因型频率分别为41.7％、25.0％高于对照组38.2％、15.1％，而CC基因型频率为33.3％低于对照组46.7％,P=0.033;PE组G等位基因频率45.8％高于对照组34.2％,P=0.005。OR值在Additive中(GG VS CC:OR=2.32,95％CI=1.21-4.44,P=0.012);在dominant中(CG+GG VSCC:OR=1.75,95％CI=1.10-2.84,P=0.022);在recessive中(GG VSCC+CG:OR=1.87,95％CI=1.03-3.38,P=0.039)。 4.1.3.PE组RGS2基因rs10607564位点ID和Ⅱ基因型频率(56.2％、23.5％)显著高于NT组(41.2％、17.0％)，而DD基因型频率为20.5％低于NT组41.8％，P=0.001; PE组Ⅰ等位基因频率51.5％高于对照组37.6％，P=0.001。在累积模型中(ID VS DD:OR=2.70,95％CI=1.54-4.73,P=0.001;Ⅱ VSDD:OR=2.69,95％CI=1.35-5.38, P=0.005;);在显性模型中(ID+Ⅱ VSDD:OR=2.80,95％CI=1.64-4.76,P=0.0001)。 4.1.4.PE组RGS2基因的rs1764363、rs16834589、rs2746071、rs12130714三个位点RAS中的rs4646994、rs699、rs5186位点的基因型频率及等位基因频率与NT组的差异无统计学意义(P＞0.05) 4.2.RGS2蛋白、AngⅡ及AT1R在PE组及对照组间的差异比较 4.2.1.PE组血清中RGS2、AngⅡ及AT1R水平均高于对照组，P＜0.05;合并FGR组、非FGR组两组间的RGS2蛋白差异无统计学意义(P＞0.05)，但都高于对照组(P＜0.05);AngⅡ及AT1R浓度在对照组、非FGR组及合并FGR组中逐渐升高(P＜0.05) 4.2.2.RGS2、AngⅡ及AT1R三种指标粗OR值分别为RGS2(OR=1.002;95％CI:1.001-1.002,P＜0.05),AngⅡ(OR=1.010;95％CI:1.005-1.016,P＜0.05),AT1R(OR=1.002，95％CI:1.001-1.003，P＜0.05).控制抽样孕周后的OR值分别1.002、1.011、1.002，三者P＜0.05;控制另外两种指标后，调整后的OR值分别为1.001、1.001（0.993-1.009，P=0.852）、1.002，其中AngⅡ差异无统计学意义 4.2.3.RGS2、AngⅡ及AT1R三者与PE的发生呈正性相关，相关系数(r)分别为:0.440、0.407、0.524，与SBP的r值分别为0.417、0.406、0.536，P＜0.05，与DBP的r值分别为0.355、0.349、0.456(P＜0.05)，与胎儿体重的r值分别是-0.134、-0.439、-0.562，其中RGS2蛋白与胎儿体重r值无统计学意义(P=0.228) 4.3.CPT、sFlt-1及AVP水平与PE的相关性分析结果 4.3.1.HT组、E-PE组及L-PE组血清中CPT、sFlt-1、AVP水平均高于L-NT组(P均＜0.05); E-PE组血清中CPT、sFlt-1、AVP水平高于E-NT组; 4.3.2.CPT与sFlt-1、AVP、年龄、SBP、DBP均呈正相关（r分别为0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622，P均＜0.01），而与胎儿体质量和发病孕周呈负相关（r分别为-0.423、-0.375，P均＜0.01）。 5.结论: 5.1.年龄大于35岁是导致PE发生的高危因素，超过35岁孕妇发生PE的风险是35岁以内孕妇的3.54倍，95％CI=(1.32-9.55)。 5.2.妊娠期女性PE的发病风险会随BMI值的增加而增加，24≤BMI＜27的超重孕妇发生PE的风险是BMI＜24孕妇的1.97倍，95％CI=(1.03-3.75) BMI≥27的肥胖孕妇发生PE的风险是BMI＜24孕妇的3.85倍，95％CI=（1.15-12.89）。 5.3.RGS2基因的rs4606及rs10607546可能与PE的易感性相关;rs4606位点的G等位基因及rs10607546的I等位基因可能是PE的易感等位基因;其中携带rs4606位点CG或GG基因型及rs10607546位点的ID和Ⅱ基因型的女性患PE的风险会增高。 5.4.血清中RGS2蛋白、AngⅡ及AT1R三种物质相互作用可能与PE的发病机制相关，并且可能与疾病的严重程度相关。 5.5.子痫前期患者血清中CPT、sFlt-1、AVP水平升高，血清CPT与AVP、sFlt-1呈正相关，血清CPT有望作为AVP的替代物预测PE的发生及其病情。