加巴喷丁由美国辉瑞公司研制，1993年首次以商品名Neurontin在英国上市。它既可以作为癫痫治疗的添加用药，又可用于部分性癫痫发作的单一治疗，是新一代的γ-氨基丁酸类抗癫痫新药。加巴喷丁口服吸收迅速，反映出剂量依赖吸收关系，基本不与血浆蛋白结合，以原型化合物经尿排出，和氨基酸酐清除率相当。除良好的药代动力学特性外，加巴喷丁无药物间相互作用，因此在临床上应用广泛。 目前，我国尚无加巴喷丁的上市，欧美等国家也未在我国申请专利(尚属西药二类新药)，也无有关加巴喷丁原料药研究的相关报道，所以对这一领域的探索和研究就变得十分重要，它将推动我国抗癫痫药物的发展。 目的：对加巴喷丁原料药的理化常数、性质、纯度检查、含量测定等方面进行研究，制定加巴喷丁原料药的质量标准。 方法： (1)理化性质分析溶解度测定：在室温条件下，称取一定量的供试品观察30s内在常见溶媒中的溶解情况。 熔点测定：用毛细管法测定。 溶液澄明度和颜色：将供试品在一定条件下溶解后，观察溶液澄明度和色泽。 分别将供试品进行干燥失重、炽灼残渣及重金属检查。 (2)鉴别反应：采用化学法、红外分光光度法和反相高效液相色谱法。 (3)有关物质考察：用紫外分光光度法、薄层色谱法、反相高效液相色谱法检查有关物质。 确定色谱条件：选择检测波长，调整流动相的组成、配比、流速以使加巴喷丁色谱峰分离完全。 色谱系统适用性试验：调整色谱流动相使分离度、理论板数、不对称因子符合要求。 专属性试验：将供试品经高温、酸、碱、光照、氧化破坏性试验后考察在拟定色谱条件下供试品与其降解产物分离的情况。 分析方法考察：分别进行稳定性、重现性试验，并测定检测限。 (4)含量测定：采用柱前衍生化反相高效液相色谱法测定加巴喷丁的含量，分别进行色谱条件的确定、色谱系统适用性试验、线性、稳定性、中间精密度、重现性、重复性、回收率、检测限试验，并进行含量测定。 结果： (1)理化性质溶解度测定：加巴喷丁供试品易溶于水、0.1mol/L氢氧化钠、0.1mol/L盐酸，略溶于甲醇，微溶于95％乙醇，在氯仿、乙醚不溶。 熔点测定：加巴喷丁的熔点为162.8℃～163.7℃。 溶液澄清度和颜色：加巴喷丁溶液无色、澄清。 干燥失重、炽灼残渣及重金属检查：加巴喷丁干燥失重小于0.5％，炽灼残渣小于0.1％，重金属小于百万分之二十。 (2)鉴别反应：加巴喷丁水溶液和茚三酮在加热条件下生成紫色化合物，溶液显蓝紫色；加巴喷丁供试品的红外吸收光谱图、高效液相色谱图与对照品的图谱一致。 (3)有关物质检查：用紫外分光光度法检查供试品，268nm波长处的紫外吸收小于0.10。用薄层色谱法检查，供试品色谱图中只显主斑点。用高效液相色谱法检查供试品的杂质含量均在0.5％以下。 确定色谱条件：色谱柱为大连依利特C<,18>色谱柱，250mm×4.6mm，5μm；流动相为水-甲醇-乙腈(55：35：10)；流速为1.Oml/min；检测波长210hm；进样量为20μl。 色谱系统适用性试验：供试品溶液的色谱峰与其主峰分离完全，与相邻色谱峰的分离度大于1.5，理论塔板数以3，3-亚戊基-γ-丁内酰胺计为10335，保留时间为14min左右，不对称因子为0.92。 专属性试验：加巴喷丁对光稳定，高温易分解为3，3-亚戊基-γ-丁内酰胺，经酸、碱、氧化剂破坏性试验后，其降解产物均能与主峰实现很好的分离。 分析方法考察：供试品在24h内稳定，重现性良好，内酰胺检测限为1μg/ml。 (4)含量测定：衍生化试剂为邻苯二甲醛和3-巯基丙酸，反应温度为室温，反应时间为5分钟；色谱柱为大连依利特Sinochrom填料为5μm的十八烷基硅烷键合硅胶，内径为4.6mm，长度为250mm；流动相为0.33mol/L冰醋酸-甲醇-乙腈(30：70：30)；流速为1.Oml/min；检测波长340hm；进样量为20μl；供试品溶液的色谱峰与其主峰分离完全，与相邻色谱峰的分离度大于1.5，理论塔板数9080，保留时间为1Omin左右，不对称因子0.96；加巴喷丁对照品在浓度1.Oμg/ml～12.0μg/ml的范围内线性关系良好，回归方程为Y=0.6840X-0.0947，相关系数r=0.9991(n=7)，p<0.01；至少在75min内稳定；平均回收率为97.65％，RSD为0.61％；检测限为0.25μg/ml；平均含量为99.80％，RSD为O.11％。 结论：本文对加巴喷丁原料药的理化常数、性质、纯度检查、含量测定等方面进行了研究，制定了加巴喷丁原料药的质量标准。 第二部分加巴喷丁胶囊剂质量标准研究加巴喷丁吸收迅速，表现出剂量依赖关系，和其他蛋白质没有明显粘合，无药物间相互作用，不代谢，以原型化合物经尿液排出，清除率和氨基酸酐相等。临床上广泛用于各类癫痫发作的添加用药和单独用药。国外上市的胶囊剂规格为：100mg，300mg，400mg。根据胶囊剂的剂型优势和我国临床用药的特点，河北省药物研究所将其制成胶囊剂，规格为100mg。 目的：建立控制加巴喷丁胶囊质量的质量标准。 方法：(1)装量差异测定：取三批供试品各20粒，测定每粒装量与平均装量的差异；(2)选择溶出介质：比较加巴喷丁胶囊在水、0.1mol/L盐酸中的溶出度，确定合适的溶出介质；(3)辅料干扰试验：配制空白辅料的溶液，在200nm～400nm波长范围内进行光谱扫描，考察辅料有无干扰；(4)溶出度测定：取加巴喷丁胶囊内容物，照溶出度法(中国药典二部附录XC第一法)操作，将供试品和对照品溶液用茚三酮显色后在570nm的波长处测定，根据供试品和对照品二者的吸收度比值计算每粒胶囊的溶出量。(5)分析方法考察：分别进行线性、稳定性、重复性、中间精密度和回收率试验。(6)溶出曲线及溶出时间的确定：取加巴喷丁胶囊6粒，按溶出度测定法测定每粒在0、1、2、3、5、10、12、15、20、30、40min时的累积溶出率，确定溶出时间。(7)含量测定：采用柱前衍生化HPLC法测定。 结果：(1)装量差异测定：测定3批样品其装量差异均在-3.5％～3.2％之间。(2)选择溶出介质：采用水为溶出介质。(3)辅料干扰试验：加巴喷丁经显色后在570nm±1nm波长处有最大吸收，而且辅料在此波长处无干扰吸收，故检测波长选为570nm。(4)分析方法考察：加巴喷丁对照品在浓度4.4μg/ml～17.6μg/ml的范围内线性关系良好，回归方程为Y=0.1166X-0.0031，相关系数为r=O.9999(n=5)，p