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目的:探讨2型糖尿病大鼠糖原合成激酶-3β(GSK-3β)活性的变化及其与Alzheimer病样tau蛋白磷酸化的关系。方法:1.2型糖尿病(T2DM)大鼠模型的制备。高糖高脂高蛋白饮食喂养3个月后,腹腔一次性注射小剂量链脲佐菌素(STZ)制备T2DM大鼠模型。2.Alzheimer病(AD)大鼠模型的制备。根据大鼠脑立体定位图谱,采用脑立体定位仪,向右侧海马CA1区定向微量注射冈田酸(OA),隔日一次,共4次,制备AD大鼠模型。3.T2DM+AD大鼠模型的制备。先制备T2DM大鼠模型,造模成功1周后再制备AD大鼠模型(方法同前)。4.Morris水迷宫进行大鼠行为学检测。5.GSK-3β与tau蛋白磷酸化表达的研究。采用免疫组化技术观察大鼠海马内GSK-3β的表达及tau蛋白过度磷酸化的表达。结果:1.血糖测定:造模72h后尾静脉取血,采用STZ建立的T2DM组及T2DM+AD组模型大鼠血糖均≥16.7 mmol/L,说明造模成功。2.Morris水迷宫检测结果:T2DM组大鼠平均逃避潜伏期较正常对照组明显延长(P<0.01),且穿越站台次数明显减少(P<0.001);AD组及T2DM+AD组模型大鼠平均逃避潜伏期较正常对照组明显延长(P<0.001),且穿越站台次数明显减少(P<0.001);T2DM+AD组大鼠与AD组比较平均逃避潜伏期明显延长(P<0.01),且穿越站台次数明显减少(P<0.001);T2DM组与AD组比较,AD组大鼠平均逃避潜伏期明显延长(P<0.001),且穿越站台次数明显减少(P<0.001)。3.各实验组大鼠GSK-3β的表达:T2DM+AD组大鼠海马中可见明显的GSK-3β阳性细胞,而T2DM组偶可见GSK-3β弱阳性细胞,两组之间存在统计学差异(P<0.001);而正常对照组及AD组大鼠未发现GSK-3β阳性细胞,且与T2DM组比较差异无统计学意义(P=0.061)。4.各实验组大鼠tau蛋白过度磷酸化表达:AD及T2DM+AD组大鼠均可见过度磷酸化tau蛋白阳性细胞,但T2DM+AD组较AD组IOD值明显增加(P=0.002);而正常对照组及T2DM组大鼠均未发现过度磷酸化tau蛋白阳性细胞。5.T2DM组大鼠偶可见GSK-3β弱阳性细胞,却未发现过度磷酸化tau蛋白阳性细胞;AD组大鼠未发现GSK-3β阳性细胞,却观察到过度磷酸化tau蛋白的阳性细胞;T2DM+AD组大鼠同时观察到GSK-3β及tau蛋白过度磷酸化阳性细胞,即T2DM+AD组中GSK-3β表达增加的同时可观察到tau蛋白过度磷酸化表达增加。结论:1.高糖高脂高蛋白饮食喂养加小剂量STZ所致T2DM模型成功模拟了T2DM高血糖的特征。2.OA所致AD模型成功模拟了AD的行为学障碍及tau蛋白过度磷酸化的病理学改变。3.T2DM+AD模型不仅具备T2DM高血糖的特点而且具备AD的行为学障碍及tau蛋白过度磷酸化的病理学改变。4.T2DM可导致大鼠出现认知功能障碍。5.T2DM可能是通过部分激活中枢的GSK-3β而促进tau蛋白的过度磷酸化从而促进AD的形成。